NMDA受体功能下调致精神分裂症GABA神经环路发育缺陷的NRG1-ErbB4信号通路研究

中枢神经系统发育异常是精神分裂症（Schizophrenia, SZ）的主要诱因，发育期NMDA受体功能下调可致中枢神经系统GABA神经环路发育缺陷，引起认知功能损害。NRG1和ErbB4基因是SZ易感基因，NRG1-ErbB4信号参与多个阶段的神经发育调控。近年来研究发现，NRG1-ErbB4信号可通过NMDA受体调控谷氨酸和GABA递质系统的兴奋/抑制性平衡，维持中枢神经系统的正常发育和生理功能，其在SZ发病机制中的作用尚未阐明。本项目将在MK-801诱导的SZ发育模型小鼠海马神经元、离体脑片和活体动物上，观察NRG1-ErbB4信号通路在MK-801致海马GABA神经环路发育缺陷机制中的作用，从发育角度，在细胞和分子水平明确NRG1-ErbB4信号通路在精神分裂症GABA机制中的作用，为SZ的防治寻找新的药物作用靶点，以及开发和研制新药提供理论和实验依据。

NRG1 和 ErbB4基因是精神分裂症（Schizophrenia, SZ）易感基因，NRG1-ErbB4信号与神经元迁移、轴突生长、突触形成等有关，可通过NMDA受体作用于Glu和GABA递质系统，参与NMDA 受体表达和功能调节以及GABA神经环路发育，该信号缺失将导致GABA神经环路发育异常，其机制尚未完全阐明。..主要研究内容：（1） MK-801诱导培养的海马神经元NRG1-ErbB4信号通路相关蛋白的表达变化及抗精神病药物的干预效应；（2） MK-801诱导的SZ发育模型小鼠脑组织NRG1-ErbB4信号通路相关蛋白的表达变化；（3）SZ患者外周血NRG1、ErbB4和BDNF的表达变化及临床意义；（4）Oxytocin对小鼠中脑VTA和IF神经元的激活效应；（5）Dynorphin 激活Kappa阿片受体降低小鼠PVT神经元兴奋性。 ..重要研究结果和关键数据：（1） MK-801诱导培养海马神经元，可致海马神经元PV和NRG1表达下降；（2） MK-801诱导培养的海马神经元经抗精神病药物Olanzapine等处理可改变GAD67、PV、NRG1和ErbB4的表达水平；（3） 围产期MK-801干预诱导的SZ发育模型小鼠表现出明显的SZ样行为改变，海马GAD67、PV、NRG1及ErbB4的表达改变；抗精神病药物Olanzapine等治疗后，SZ模型小鼠异常行为学改变得到改善，海马GAD67、PV、NRG1及ErbB4的表达改变部分逆转；（4）SZ患者血清NRG1、ErbB4和BDNF蛋白水平显著低于健康对照组，DNMT1和TET1蛋白水平较健康对照组显著升高；（5）NRG1和ErbB4等5种蛋白质联合检测诊断SZ模型的AUC为0.950，48例SZ病人（90.6％）被正确分到SZ组，31例体检者（88.2％）被正确分到对照组，提示该诊断模型具有较高的诊断价值；（6） OT可选择性通过突触后机制直接激活VTA和IF小神经元；（7）OT可剂量依赖性地激活VTA和IF小神经元；（8）非选择性阳离子流(NSCC)和钠钙交换体(NCX)偶联磷脂酶C信号通路参与OT激活IF神经元过程；（9）OT对IF小神经元的突触前Glu和GABA传递无显著影响；（10） Dyn-A剂量依赖性地超极化抑制PVT神经元的发放；（11）Dyn-A对不同发育阶段和不同PV