小胶质细胞CX3CR1受体在慢性低灌注脑白质损害中的作用及机制研究

我们既往研究表明，小胶质细胞的激活和少突胶质细胞的减少在慢性低灌注脑白质损害(WMLs)中起重要作用，但目前尚不清楚小胶质细胞介导WMLs发生的确切分子机制。CX3CL1/CX3CR1受体系统-p38MAP/PKC在小胶质细胞的增殖、激活、炎性因子的释放、细胞迁移和吞噬中起重要作用。据此我们假设：如能调控小胶质细胞CX3CL1/CX3CR1-p38MAPK/PKC信号传导通路、影响少突胶质细胞的活性，则能干预WMLs的发生。为此本项目拟研究缺血缺氧条件下小胶质细胞CX3CL1/C3XCR1受体表达及其功能改变；探讨p38MAPK/PKC介导CX3CL1/CX3CR1调控小胶质细胞激活的作用及机制；靶向沉默和激活CX3CL1/CX3CR1受体基因对WMLs模型鼠小胶质细胞活性、少突胶质细胞凋亡及髓鞘形成、整体认知功能的影响。旨在揭示小胶质细胞介导WMLs的分子机制及其可能的干预方法。

大量研究表明慢性低灌注能导致脑白质病变，并且小胶质细胞的活化介导的炎症因子的分泌在此过程中发挥重要作用。作为小胶质细胞的活化受体分子CX3CR1 参与其中的机制目前尚不清楚。在本项目中，我们构建了CX3CR1的干扰病毒，并在体外和体内进行转染实验。研究结果表明，缺氧条件下CX3CR1在小胶质细胞的表达增高，干扰CX3CR1的表达，可以通过p38MAPK/PKC途径抑制缺氧诱导的小胶质的活化和TNF-α、IL-1β以及MMP-2等细胞因子分泌。此外，我们在小鼠上建立双侧颈动脉狭窄模型，并通过侧脑室注射CX3CR1的干扰病毒。结果发现双侧颈动脉狭窄模型可以诱导CX3CR1介导的小胶质细胞活化。干扰CX3CR1表达，可以抑制小胶质细胞活化，减少炎症因子分泌，减少脑白质损害并提高模型小鼠的认知功能。综上所述，研究结果表明fractalkine/CX3CR1参与了慢性低灌注下小胶质细胞的活化过程，并为慢性低灌注相关脑白质病变提供了新的治疗策略。