A-至-I RNA编辑对胰岛素分泌通路的调控作用与分子机制

A-至-I RNA编辑是一种基于RNA水平、对遗传信息进行重新编码的表观遗传学调节机制，在基因表达及其功能调控中起重要作用。我们前期研究发现，RNA腺苷脱氨酶ADAR2介导的RNA编辑与糖脂代谢平衡密切相关；ADAR2可能通过对胰岛素胞吐途径上分子成员的RNA编辑修饰，在葡萄糖诱导的胰岛素分泌中起关键调控作用。本项目以此为基础，利用胰岛β-细胞系和将ADAR2在β-细胞中特异性敲除的小鼠模型，进一步研究RNA编辑在β－细胞内分泌调控中的作用，寻找判定β-细胞特异的RNA编辑底物，阐明RNA编辑在调控胰岛素分泌通路中的分子靶点及其作用基础；探讨是否存在由RNA编辑本身调节失控而引发的畸变型RNA编辑现象及其对β-细胞功能衰变的影响。通过揭示RNA编辑未知的生理学功能和分子机制，将深化对RNA编辑生物学功能的认知，拓展对β-细胞功能调控程序的了解，为解析糖尿病致病机理提供新颖的分子线索和思路。

RNA编辑是一种在真核细胞中对RNA分子进行转录后再加工和修饰的表观遗传学调控过程。在中枢神经系统中，A-至-I编辑通过选择性调节关键离子通道和神经递质受体的功能特性，发挥其重要的生理学功能。本项目在胰岛β-细胞中，发现RNA编辑酶ADAR2在细胞内分泌通路中发挥重要的调控作用，并揭示细胞应激激酶JNK1能够介导葡萄糖对ADAR2表达的调节作用，提示ADAR2所介导的RNA编辑和JNK1所介导的细胞应激信号可能存在功能上的关联。同时，通过制作在胰岛β-细胞和下丘脑内特定神经元中特异性敲除ADAR2的小鼠模型，发现ADAR2在中枢下丘脑中具有感应代谢应激、调控糖脂代谢平衡的重要功能。这些在细胞和动物机体水平上的研究，为深入了解RNA编辑在中枢神经或周边组织中参与代谢平衡调节方面的作用提供了机制上的分子线索，为解析RNA编辑的生理学功能提供了新的思路。