吗啡成瘾记忆相关的神经环路及其多巴胺和GABA受体调控机制

如何解决物质成瘾问题是当今社会和生物医学面临的一大挑战。而从神经生物学角度看，成瘾实际上是一种异常牢固的对于成瘾物质的记忆，可能与正常的记忆使用相同的脑区和神经回路。以往人们主要关注成瘾药物对腹侧被盖区-伏隔核这一奖赏回路的核心部分的作用机制。但成瘾过程广泛影响中枢神经系统的各个部分，本项目将采用局部脑内注射技术、行为药理学方法和在体电生理技术，重点研究海马-前额叶、前额叶-杏仁体、前额叶-伏隔核回路在吗啡成瘾过程的作用，并探讨吗啡在以上回路突触传递效率及其长时程可塑性（LTP、LTD）的影响，以及上述回路中的多巴胺和GABA受体在成瘾记忆和相关突触可塑性中的调控机制。这对阐明成瘾记忆的奖赏回路外的神经回路和突触可塑性基础及其多巴胺、GABA调控机制方面有重要科学意义。成瘾记忆机制的阐明将为人们最终通过各种手段有效抑制或消除成瘾记忆提供的理论支持，因而也具有重要的社会意义。

成瘾是人和动物由来已久的的特殊神经病理现象。吗啡等阿片类药物广泛影响中枢神经系统各部。在项目实施中，我们建立了吗啡成瘾记忆的条件性位置偏爱（CPP）大鼠动物模型，重点研究了海马-前额叶回路受损的大鼠在成瘾记忆和正常空间记忆、被动回避恐惧情绪记忆中的表现。研究发现与被动回避记忆的回路不同，吗啡CPP与正常的空间记忆（工作记忆或参考记忆）共用海马-前额叶回路而被动回避记忆的巩固过程虽然不依赖前额叶，但却依赖海马、杏仁体基底外侧核以及两者之间的海马-杏仁体基底外侧核回路。另外还发现恰当剂量的蜂胶或适量的运动均可改善或提高动物的学习记忆，而悬尾应激可损伤空间记忆。