基于聚组氨酸的多功能高分子胶束药物传递系统的设计与构建

本项目针对目前高分子胶束抗肿瘤药物传递系统面临的载药量低、靶向性差、药物释放效率低等主要问题，设计构建一种新型的基于pH敏感聚组氨酸嵌段共聚物的多功能药物传递系统。以生物相容性良好的聚乙二醇-聚组氨酸（PEG-PH）嵌段共聚物为载体，通过在PEG末端键合靶向分子，在聚组氨酸嵌段的末端键合能够与抗肿瘤药物产生π-π堆叠作用的疏水性分子，构建同时具有长循环、靶向、pH敏感、高载药量的多功能高分子胶束抗肿瘤药物传递系统。利用PEG的长循环、靶向分子与细胞膜间的配体-受体作用、聚组氨酸的pH响应性以及载体-药物间的π-π堆叠作用，克服高分子胶束药物传递系统目前面临的诸多问题，实现胶束药物传递系统的高效抗肿瘤效果。通过项目的实施，获得一类新型的具有智能靶向等多种功能的高分子胶束药物传递系统，为抗肿瘤药物传递系统的设计构建提供新的思路和方法，促进癌症化疗研究的发展。

生物降解高分子胶束由于其良好的生物相容性已经在纳米药物传输系统中得到了广泛的应用，充分体现出了其潜在的临床应用价值，然而目前高分子胶束药物传递系统面临的载药量低、系统不稳定、药物释放率低等三个主要问题，针对上述问题，本项目设计构建一种新型的基于pH敏感聚组氨酸嵌段共聚物的多功能抗肿瘤药物传递系统，同时具有载药量高、长循环、快速释放等多种功能。. 项目的完成的研究内容包括：设计构建了一系列pH敏感的高分子胶束载药系统，系统研究了载体材料的组成、结构、性能对胶束的形貌、粒径、药物负载性能、药物释放性能、pH响应的灵敏性的影响，揭示了载药胶束的入胞途径及其对肿瘤细胞的体内外抑制效果。研究结果表明：基于聚组氨酸的pH敏感高分子胶束载药系统在胞内内涵体或溶酶体的微酸性环境中具有pH响应药物释放的特性，PEG-PH-PLA三嵌段共聚物形成类似于夹心三明治的纳米结构，高分子胶束的pH响应性受聚组氨酸分子链长度的影响不大，组氨酸的重复单元数>15的高分子胶束都显示出明显的pH敏感特性；PEG-PH-PLLA与PEG-PH-PDLA形成的空间立构复合纳米粒子的临界胶束浓度比单一三嵌段共聚物纳米粒子的临界胶束浓度低了将近一个数量级，说明它的稳定性更好，复合纳米粒子在pH5.0-7.9范围内，粒径都小于100nm.构建的基于聚天冬氨酸和聚苹果酸的侧基接枝咪唑的pH高分子胶束载药系统的研究结果表明侧基上的咪唑基团具有溶酶体逃逸功能，可帮助药物从胶束中快速释放。 .项目四年的实施过程中，共发表研究论文25篇，其中SCI影响因子大于4的论文12篇，获得欧盟第七框架下国际合作项目2项。. 项目团队与欧洲的多所高校和研究所建立了合作关系。团队成员1人获得基金委优秀青年基金。项目培养博士生研究生2名，硕士生3名。