交联小分子胶束药物递送系统的设计与构建

Considering that the current extensive studied polymeric micelle based drug carriers generally face the problems of uncertain monomer structure, low drug loading, poor stability and complex post-functionalization, this project aims to develop a novel multifunctional anti-cancer drug delivery system based on the unprecedented concept of cross-linked small molecular micelles (surfactant micelles). According to the water solubility of drug molecules, the way of drug loading and the method of cross-linking used for the surfactant micelle, four cross-linked surfactant micelle based drug delivery systems, with the properties of enzyme sensitivity, targeting, long circulating and multi-drug combination etc, are constructed. Thanks to the low molecular weight of the amphipathic small molecule itself, these novel drug delivery systems feature the certain monomer structure, simple synthesis, diverse combination, high drug load capacity, excellent stability and easy modification, and accordingly avoid the problems faced by the polymeric micelle based drug delivery systems. To carry out this project is expected to develop one or two new drug carriers with industrialization prospect. Moreover, to carry out this project theoretically could also provide some ideas for the design and synthesis of novel drug delivery systems and, as a result, promote the development of cancer chemotherapy.

针对当前广泛报道的聚合物胶束纳米载药系统的特点和普遍面临的单体结构不确定、载药量低、稳定性较差、后功能化复杂等主要问题，本项目拟开发一类新型的基于交联小分子胶束理念的多功能抗肿瘤药物递送系统。根据药物分子亲疏水性的不同、负载药物分子方式的不同以及小分子胶束交联分式的不同，设计出四种兼具酶敏感、靶向、长循环及多药联用等功能于一体的交联小分子胶束载药体系。得益于两亲性小分子自身的低分子量，所得的交联小分子胶束载药体系具有单体结构确定、合成简单、组合多样、载药量高、稳定性好、易于修饰等优点，避免了聚合物胶束药物传递系统目前面临的诸多问题。通过对该类新型载药系统的体外抗肿瘤效果研究和体内抗肿瘤效能评价，有望开发出1-2种具工业化前景的多功能交联小分子胶束药物载体，为抗肿瘤药物递送系统的设计构建提供新的思路和方法，促进癌症化疗研究的发展。

聚合物纳米载体由于具有提高药物稳定性、促进药物肿瘤富集、降低药物机体毒性等作用，在肿瘤化疗中表现出巨大的发展潜力。然而，这些纳米载体普遍存在单体结构不确定、载药量低、稳定性较差等问题。得益于两亲性小分子化合物低的分子量，所得的交联小分子组装体具有单体结构确定、合成简单、载药量高、稳定性好、易于修饰等优点，可避免聚合物纳米载体面临的诸多问题。基于交联小分子组装体理念，本项目开发了一系列新型多功能小分子纳米递送系统，用于肿瘤诊断与治疗。主要取得的研究成果概述如下：（1）多功能交联小分子纳米递药系统在肿瘤治疗中的应用。首先，我们设计了生物相容性好且载药量高的纳米递药系统，其通过EPR效应富集于肿瘤组织，可提高药物疗效；其次，我们又设计了尺寸可调的深入肿瘤渗透纳米递药系统，其能促进化疗药物进入肿瘤组织，在提高药物疗效的同时降低机体毒副作用；最后，我们还设计了肿瘤原位成药的纳米递药系统，其选择性在肿瘤细胞内生成化疗药物，抑制肿瘤生长。（2）多功能交联小分子纳米递送系统在肿瘤成像中的应用。我们基于荧光分子构筑了多种荧光成像纳米递送系统，其能有效地进行肿瘤或肿瘤标志物成像。（3）多功能交联小分子纳米递药系统在肿瘤诊疗中的应用。我们基于荧光分子或造影剂构筑了一系列纳米诊疗平台，其在肿瘤治疗的同时还能很好地进行肿瘤成像，具有显著的临床应用潜力。除以上主要研究成果外，由于交联小分子组装体具有稳定性好、敏感降解、可调控亲/疏水空腔、可有效负载有机小分子或金属纳米粒子等优点，我们也探究其在光调控、仿生催化及抗菌等领域的应用。在项目执行期间，项目负责人以通讯/共同通讯作者发表SCI论文31篇，平均影响因子6.65，其中影响因子大于10的SCI论文4篇。申请专利6项，其中授权4项，转让专利权2项。