肿瘤细胞内活性氧响应的新型高分子胶束药物载体材料

A novel reactive oxygen species (ROS) responsive polymeric micelle for anticancer drug delivery is fabricated. Targeting moiety modified poly(ethylene glycol) are immobilized on the terminal groups of a series of polythioketal with different architectures,which is responsive to the high concentration of ROS in tumor cells. The amphiphilic polymers self-assemble into micelles to load anticancer drug and photosensitizer prophyrin. Once the drug loaded micelles are endocytosized in cancer cells, the prophyrin is activated by laser to evoke reactive singlet oxygen. The extrinsic singlet oxygen and the intrinsic high concentrated ROS in cancer cells break the polythioketal bonds and distroy the structure of polymeric micelles to accelerate the release of anticancer drug. In this drug delivery system, the role of prophorin is not only a photosensitizer to kill cancer cells but also an accelerator to enhance intracellular ROS concentration. The drug loaded micelles have dual functions with photodynamic therapy and chemotherapy. This proposal reports a novel polymeric micelle for anticancer drug delivery and provides a new strategy to fabricate smart drug delivery system to promote the development of cancer therapy.

本项目在申请人前期研究工作的基础上构建一类新型的，对肿瘤细胞内高浓度活性氧响应的高分子胶束载药系统。设计合成一系列不同结构的活性氧敏感聚酮缩硫醇高分子链，在其端基上键合经靶向修饰的聚乙二醇（PEG）形成嵌段共聚物，利用聚酮缩硫醇的疏水性与PEG的亲水性自组装成为高分子胶束，装载抗肿瘤药物和光动治疗的光敏剂。在靶向载药胶束进入肿瘤细胞后，通过激光激发光敏剂产生单线态活性氧，在肿瘤细胞内高浓度活性氧的基础上，进一步提高胞内活性氧浓度，促进载体材料中聚酮缩硫醇的断裂降解，加速抗肿瘤药物的释放，实现对癌症集光动治疗和化疗于一体的的联合治疗。通过本项目的实施获得一类新型的智能高分子胶束药物载体材料，为纳米药物传输系统的研究提供新思路和方法，促进癌症联合治疗研究的发展。

肿瘤微环境的一个重要特征是存在高浓度活性氧（ROS），ROS 是正常有氧代谢过程的副产物，在细胞的信号传导以及动态平衡中具有重要作用。生物系统需要不断地通过产生和消除ROS来驱动细胞活动的调控途径。高浓度ROS 能通过持续活化细胞周期抑制剂破坏细胞中的大分子，导致其衰老和死亡。然而肿瘤细胞已经适应了这种状态，其正常的生理活动并未受到影响。本项目基于此肿瘤微环境特征，设计合成了一系列含有ROS响应的纳米药物载体材料，并构建了多个功能性纳米载药系统，系统研究了肿瘤组织ROS响应的纳米载药系统对肿瘤的治疗作用。 .本项目设计合成了以酮缩硫醇和以硫醚为ROS响应结构单元的两个系列载体材料体系。构建了四个纳米载药系统：1）集pH和ROS双重响应性的及化疗与光动治疗于一体的纳米载药系统；2）以酮缩硫醇和肉桂醛为底物的增强型多重ROS响应纳米载药体系；3）ROS响应小分子凝胶原位给药系统；4）基于聚酯硫醚的ROS氧化响应性微纳米载药系统。系统研究了载体材料的组成、结构与肿瘤细胞内活性氧响应性、载药量、抗肿瘤活性等之间的相关性，明确了影响活性氧响应载药胶束抗肿瘤效率的主要因素，建立了活性氧响应智能高分子胶束抗肿瘤药物传递系统的构建方法与技术。.研究结果表明，酮缩硫醇以断键方式响应ROS的系列载体材料中，共轭结构酮缩硫醇单元对ROS的响应灵敏度低于不带共轭结构的酮缩硫醇单元，但共轭结构的存在有利于提高纳米载体的载药量，其载药量可提升50%-100%。酮缩硫醇对H2O2的响应非常慢，对Fenton试剂的响应快。材料中引入的肉桂醛可刺激线粒体产生活性氧，提升ROS响应纳米载药系统的治疗效果。聚酯硫醚材料体系中，两亲性聚合物mPEG-PHBD比mPEG-PHDM有更快的氧化响应性，并且对H2O2响应灵敏，具有更快的ROS氧化响应性释药速率和入胞效果，对4T1和MCF-7癌细胞的抑制效果更佳。