DETCs在皮肤移植免疫排斥反应中的作用及机理研究

Donor's Langerhans cells in skin have been proposed as the critical cells in immune rejection of allo-skin graft via migrating into lympho-nodes where na?ve T cells are activated. However, recent data indicate that the above proposal is not true. In fact, γδT cells（DETCs）are the principle immune cells of cutaneou immune system. Our previous work demonstrates that DETCs possess antigen-presenting capacity, directly activate na?ve T cells and thus promoted skin graft rejection. DETCs can also recognize directly antigens, which is distinct fromαβT, and therefore be activated, which implies that DETCs may directly kill allo-cells. Based on these observations, we herein propose that DETCs recognize the donor cells via either "missing self" or "missing ligand" way, and DETCs as antigen-presenting cells directly induce na?ve T cells into effecter T cells, by which DETCs initiate skin graft rejection

传统的观点认为递呈异体抗原的郎格罕细胞（LCs）在淋巴结内激活na?ve T细胞是引发皮肤移植排斥反应的关键，而目前研究表明LC并非引发排斥反应的必要因素。表皮内γδT细胞（DETC）是构成皮肤免疫系统的主要淋巴细胞，在皮肤免疫功能调节中起重要作用。前期研究表明DETCs具有类似专职递呈细胞双重功能，能够直接激活na?ve T细胞并加速皮肤移植排斥反应发生。而与传统αβT细胞不同，DETCs能够直接识别抗原并被激活，提示其能够直接识别并杀伤异体细胞。据此，本课题拟提出并通过体内外实验验证皮肤移植免疫排斥反应新理论：DETCs能够通过"missing self"或"missing ligand"方式直接识别并杀伤异体皮肤细胞，以及通过其抗原递呈细胞功能直接激活na?ve T细胞分化为效应T细胞两种方式参与引发皮肤移植免疫排斥反应。

传统的观点认为递呈异体抗原的郎格罕细胞（LCs）在淋巴结内激活naïve T细胞是引发皮肤移植排斥反应的关键，而目前研究表明LC 并非引发排斥反应的必要因素。γδT 细胞是构成小鼠皮肤免疫系统的最主要的T淋巴细胞，在皮肤免疫功能调节中起重要作用。皮肤组织中的γδ T细胞主要由Vγ4和Vγ5（DETC）两种功能不同的亚群组成。其中DETCs是构成小鼠表皮组织中最主要的T细胞（>90%)，主要通过分泌各种表皮生长因子促进创面愈合。皮肤中Vγ4T细胞主要分布在真皮组织中。Vγ4 T细胞激活后可产生大量的IFN-γ或IL-17在炎症免疫中起重要作用。我们发现皮肤移植早期，真皮内及外周循环浸润到移植局部皮肤组织中的γδ T细胞在皮肤组织分泌的IL-1β/23作用下，形成IL-1β/23-IL-17轴引发的移植皮肤局部炎症级联放大效应。从而促进皮肤移植物中的DCs成熟并迁入受体皮肤引流淋巴结，增强抗原特异性naive T细胞激活效应，最终导致皮肤移植物加速排斥。另外，我们发现在创缘表皮组织中，DETCs与角朊细胞形成的IGF-1-IL-15正反馈环路通过增强创面再上皮化过程促进糖尿病创面愈合，进一步研究发现IGF-1-IL-15正反馈环路受到mTOR信号中mTORC1和mTORC2的紧密调控。这些研究结果表明以γδ T细胞为主导的皮肤免疫在异基因皮肤移植排斥反应及创面愈合过程中起关键作用。