miR-181c通过调控小胶质细胞炎性因子表达参与血管性轻度认知功能损害发生发展

血管性轻度认知功能损害(V-MCI)作为血管性痴呆可能的前期状态，近年来受到广泛关注。课题组前期以V-MCI 大鼠模型为基础，发现慢性缺血/缺氧后海马CA1区小胶质细胞活化、炎性细胞因子释放与V-MCI发生发展有关。在后续研究中发现miR-181c表达下调与慢性缺血/缺氧诱导小胶质细胞活化过程中炎性细胞因子表达分泌升高有关。因此本研究拟证明在慢性缺血/缺氧后小胶质细胞miR-181c表达下调可诱导炎性细胞因子（如TNF-a等）表达、分泌增加，从而引起神经元损伤；而当V-MCI大鼠海马CA1区恢复miR-181c表达后其认知功能可以得到改善或恢复。如果该假设被证实，将对于阐明V-MCI 发生发展的分子调控机制具有重要的科学价值，并为后续寻找V-MCI 新的分子干预靶点提供依据。

研究背景：小胶质细胞活化和炎性细胞因子释放参与缺血/缺氧后神经炎性损伤。microRNA调控大脑发育、介导了认知相关性疾病的发生与发展。.目的: 血管性轻度认知障碍（VMCI）发生发展过程中，小胶质细胞活化和炎性细胞因子释放是否收到miRNA的调控。.方法：研究中，通过OGD诱导小胶质细胞活化，观察炎性因子和神经毒性介质表达变化，体内研究中，通过BCCAO和4-VO建立缺血模型，评估炎性细胞因子表达变化。然后通过miRAN芯片和表达谱芯片评估缺氧诱导小胶质细胞活化过程中差异表达miRNA并构建miRNA与炎性细胞因子调控网络。体外评估miR181c对炎性细胞因子表达调控作用，寻找并验证miR-181c直接调控靶基因。体内研究中，评估海马CA1区过表达miR-181c是否可延缓或阻断VCI的发生发展。.结果：体外OGD诱导小胶质细胞活化和炎性细胞因子释放，体内BCCAO或4-VO均可诱导海马CA1区小胶质细胞活化和炎性细胞因子表达。我们构建了小胶质细胞活化过程中miRNA与炎性细胞因子调控网络，发现许多炎性细胞因子受到miRNA调控。同时我们证实，缺氧诱导小胶质细胞miR181c表达下调，MIR-181c可直接调控下游靶基因TNF的表达，或通过调控TLR4及其下游NF-kB及炎性因子通路来调控神经元损伤。大鼠海马CA1区过表达miR-181c可抑制缺血后小胶质细胞活化、炎性细胞因子释放和神经元损伤，进而改善缺血后大鼠认知功能。.结论：miRNA参与调控缺血缺氧后小胶质细胞活化和炎性细胞因子释放。miR-181c通过调控炎性因子通路降低神经损伤，改善认知功能，未来有可能成为VMCI碍潜在干预靶点。