人结直肠癌肝转移中Gankyrin的作用及其机制研究

肝转移是结直肠癌患者死亡的最重要原因之一，如何阻断结直肠癌患者发生肝转移是当前研究面临的重要挑战。我们近期通过对数百例结直肠癌、结肠腺瘤及正常结肠组织样本的免疫组化分析，发现在发生肝转移的癌组织中Gankyrin异常高表达。更重要的是，初步研究结果还表明，过表达Gankyrin对肿瘤细胞的迁移和侵润有很强促进作用，提示Gankyrin在结直肠癌肝转移过程中发挥了重要作用。进一步，稳定干涉Gankyrin的结肠癌细胞SW480的基因芯片分析结果表明，IL-8通路是Gankyrin调控的主要信号通路。本项目拟在上述工作基础上，研究Gankyrin对结直肠癌发生肝转移的影响，主要通过建立结直肠癌的肝转移小鼠模型，采集分析临床样本并结合分子生物学手段开展深入研究，阐明Gankyrin通过调控IL-8通路影响结直肠癌发生肝转移的分子机制，为结直肠癌治疗药物研发提供新的干预靶点。

肝转移是结直肠癌患者死亡的最重要原因之一，如何阻断结直肠癌患者发生肝转移是当前研究面临的重要挑战。我们通过对数百例结直肠癌、结肠腺瘤及正常结肠组织样本的免疫组化分析，发现发生肝转移的癌组织中Gankyrin异常高表达。初步结果表明，过表达Gankyrin对肿瘤细胞的迁移和侵润有很强促进作用，提示Gankyrin在结直肠癌肝转移过程中发挥了重要作用，进一步通过基因芯片分析发现IL-8通路是Gankyrin调控的主要信号通路。此外，我们还建立了结直肠癌的肝转移小鼠模型，采集分析临床样本并结合分子生物学手段开展深入研究，发现干涉Gankyrin后细胞形成的脾脏原位肿瘤肝转移能力明显降低。同时利用两种鼠源性结直肠癌细胞在健全免疫系统的小鼠中，评价了Gankyrin对肿瘤转移的影响，发现干涉Gankyrin后细胞形成的脾脏原位肿瘤肝转移能力显著降低。通过对干涉Gankyrin的SW480细胞基因表达谱数据进行分析，我们发现Gankyrin调控的基因主要包含在IL-8 信号通路、AMPK信号通路、PI3K/AKT 信号通路等。其中IL-8信号通路中的IL-8和Cyclin D1与Gankyrin的表达存在显著的相关性，Transwell等实验证明Gankyrin促肿瘤转移需要Cyclin D1的参与，IL-8是Gankyrin促转移的下游靶基因。我们的研究阐明Gankyrin通过调控IL-8通路影响结直肠癌发生肝转移的分子机制，为结直肠癌治疗药物研发提供新的干预靶点。