功能性纳米纤维复合膜及其在经皮给药系统中调控多药均衡释放的研究

联合应用具有协同作用的两种或多种药物是治疗许多重大疾病的重要手段。经皮给药是多药联合应用的适宜给药途径，但需要研究开发能够调控多种药物按照组方意图同步或时序性释放的控释材料或技术，与其相适应。纳米纤维膜所独有的结构和表面特性，为调控多药均衡释放提供了有效的途径。本项目拟利用RAFT聚合和大分子修饰等方法制备功能性高分子材料，并通过电纺技术构建纳米纤维控释膜；系统地研究膜的组成、结构和形貌等对多药均衡释放的调控作用和机理；通过对控释膜的结构优化，实现对多种药物在经皮给药系统中按组方意图同步或时序性释放的智能性调控；为对多药均衡释放具有调控作用的控释膜的开发应用提供理论依据，为发展智能化膜控型多药联合经皮给药系统奠定基础。上述新思路尚未见文献报道，一旦取得突破性成果，则有助于开发安全高效、使用方便、病人顺应性好的多药联合给药新技术和新剂型，对中药复方贴剂的现代化研究也将有很好的借鉴意义。

经皮给药能够避免肝脏首过效应，具有维持恒定的血药浓度、延长作用时间、加强患者用药依从性和用药安全方便等优点，已成为药剂学、材料学等领域的研究热点。电纺纳米纤维膜以其所独有的结构和量子尺寸效应，在药物高效负载和释放调控上展示出很好的应用潜力。本项目主要任务是利用RAFT聚合等方法制备功能性高分子材料，并通过电纺技术构建纳米纤维控释膜，由此构建新型的经皮给药系统，并系统地研究膜的组成、结构等对药物均衡释放的调控作用。项目研究任务基本完成，相关研究成果已发表SCI收录论文14篇。在RAFT聚合方面，成功地设计制备了新型咔唑基RAFT试剂，研究表明这些RAFT试剂对聚合具有很高的控制活性，可用于合成具有特定组成和结构的高分子材料。随后，系统地研究、优化了一系列不同聚合物的电纺工艺参数，制备了一系列不同组成、结构和性能的电纺纳米纤维膜。研究揭示了聚乙烯吡咯烷酮（PVP）能够改善许多聚合物，如醋酸纤维素（CA）和聚丙烯酸酯等的电纺性能。尤其是研究发现了将经皮给药常用促透剂氮酮和适量PVP添加到难以电纺的聚丙烯酸酯中，可以得到结构均一、稳定的聚丙烯酸酯电纺纳米纤维。此外，我们的研究还表明纳米纤维的独特结构可以高效地抑制药物在经皮给药基质中结晶，从而有效地促进药物释放和经皮渗透，为制备高载药量的经皮给药制剂提供了解决方案。在此基础上，构建了一系列基于电纺纳米纤维的新型经皮给药制剂并研究了其性能。结果表明将药物、促透剂等负载于电纺纳米纤维中，除了能降低药物在基质中的结晶，还能降低其对贴剂粘附性能的影响。本项目还首次将载药的电纺纳米纤维膜与载药压敏胶组合，制备出一种新型的Drug-in-fibers/adhesives经皮给药制剂。其能在不影响压敏胶粘附性能基础上，有效提高药物的负载、释放及经皮渗透速率。此外，研究发现将疏水的、具有压敏粘性的聚丙烯酸酯电纺到亲水的、自交联PVA纳米纤维上，所得双层复合膜不但能够很好的粘附在皮肤表面，而且拥有很好的透气性能。特别是由于双层膜之间亲疏水性能的梯度变化，该双层复合膜具有单向透水性能。这为研究开发集高效载药、抑制结晶、防水、透气和皮肤粘附等多功能为一体的新型经皮给药贴剂的提供了全新思路。总之，本项目的研究结果表明了电纺纳米纤维膜在经皮给药系统的结构优化与性能调控上具有很高的应用价值，这也为发展智能化膜控型经皮给药系统提供了理论依据和全新思路。