肿瘤血管新生的靶向纳米探针制备和肿瘤血管新生的光声成像研究

Photoacoustic imaging (PAI) technique is a new-emerging medical imaging method with features of non-invasive and non-ionizing. The imaging technique combines the high-contrast advantage of pure optical imaging and high-resolution advantage of pure ultrasound imaging, which supplies high-specificity images with deep penetration depth. This project plans to sythesize optica-enhancing gold nanostars, conjugate with tumor marker like RGD to target vasuclar endothelial growth factor in tumor. The enhancement effect of the contrast agent will be verified in phantoms and in living subjects. Our expriments will non-invasively achieve photoacoustic angiography with exogeneous optical contrast agents. The specific targeted imaging will also be realized on mice bearing human glioma U87, especially to enhance the microvasculature deep in the tumor. The probes can not only determine the position and boundary of tumor, but also guide the photothermal therapy. Simutaneously, the probes can be used as photothermal therapy seeds to realize 'on-spot' photothermal therapy of the tumor using the same laser source from the photoacoustic imaging instrument. This research will provide a feasible method for high efficient detection and diagnosis of tumor, specific photothermal therapy in situ, and treatment monitoring.

光声成像是近年来发展起来的一种新型无损无辐射成像方法。它结合了纯光学 成像的高对比度和纯超声成像的高空间分辨率，可以提供高特异性的深层组织影像。本项目拟合成并修饰光学增强吸收的纳米金星探针，并和肿瘤血管新生标记物如RGD相结合实现肿瘤新生血管靶向定位成像。在离体和载体实验上验证分子探针的光学信号增强效应。结合外源光学吸收对比剂，无损活体地实现光声血管增强造影成像，并在移植人类神经胶质瘤小鼠模型上实现肿瘤的光声靶向定位成像，特别是深层微小血管的增强显影。此探针不但可对肿瘤边缘精确定位，还可用于影像指导下的肿瘤光热治疗。利用纳米探针作为分子载体和光声成像仪的激光器为光源实现肿瘤的原位治疗，并用光声成像实时监测光热治疗效果。此研究将会提供一种高效靶向检测诊断肿瘤、定向光热治疗以及监控治疗效果的有效方法。

在国家自然科学基金青年项目‘肿瘤血管新生的靶向纳米探针制备和肿瘤血管新生的光声成像研究’资助的第三年,我们原计划中的研究内容得到了很好的贯彻和落实，顺利并超额完成了预定计划中的各项工作,获得了满意成绩。. 研究工作进展和成果,代表性研究成果如下：.(1) 课题组合成了800nm激发的多壳上转换荧光纳米颗粒，在近红外光激发下具有生物组织穿透深、对生物组织无损伤、近乎零背景荧光干扰、成像灵敏度高等诸多优点，同时Gd掺杂的壳结构的设计不仅大大提高了其量子产率，也使该粒子具备了MRI成像的能力，与980nm激光相比，800nm激光不仅可以避免过热效应，而且其荧光强度提高了10倍以上，组织穿透深度能够达到2.5厘米。随后，本研究将ICG-NHS偶联在UCNPs表面（CS2–ICG），实现光声、荧光和磁共振三模态成像。独特的设计使得PAI和UCL信号强度均明显提高，从而能够提供更多的细节信息，如深部的微血管和肿瘤边界。本研究合成的多模态影像策略有望用于肿瘤的早期诊断、药代动力学研究及手术导航等。此研究结果已发表于《Advanced Materials. 28, 6411-6419, (2016)》热点报导。.(2)同时，课题组通过在上转换材料中掺杂Y元素开发了荧光与CT双模式成像的复合材料，实现了小动物肿瘤与器官的高分辨、高灵敏检测成像。该成果发表于《Advanced Healthcare Materials. 5 (11), 1356-1363, (2016)》。.(3)另外，本课题组还利用OCT与散射光谱学技术测量了化学物质对于上皮组织的治疗效果监测。该成果发表于 Scientific Reports. 6, 34954, doi: 10.1038/srep34954 (2016)..(4)开展了利用光声成像进行小鼠脑损伤的持续监控,并用干细胞进行治疗。有效的 观察到脑血管、出血和血肿情况,并且看到干细胞在损伤部位的富集与治疗过程。此部分研究工作在审稿中。