单链结合蛋白复合物SOSS在FA信号通路中的作用与调节

DNA损伤检验点(DNA damage checkpoint)和 DNA修复 (DNA repair) 是抑制基因组不稳定综合征如范可尼贫血症的重要因素。范可尼贫血症属于罕见的常染色体隐性遗传性血液系统疾病，目前已找到与它相关的13个基因，其中，数个基因所编码蛋白会直接参与DNA损伤修复工作。在这个过程中，FANCI/FANCD2招募到染色质后被单泛素化而激活是关键步骤。然而，招募到染色质过程中的分子机制还不清楚。我们前期实验结果表明DNA单链结合蛋白复合物SOSS在DNA损伤修复过程中扮演重要角色。本项目将通过一系列分子学实验来证明SOSS复合物通过与FANCI/FANCD2复合物直接相互作用从而招募它们到染色质，再由FA核心复合物单泛素化而激活从而完成DNA损伤的修复工作。我们的工作将揭示单链DNA结合蛋白在范可尼通路中的作用，以此了解范可尼贫血发病机理，并为治疗该疾病提供分子学依据。

范可尼贫血症（Fanconi Anemia，FA）又称范可尼综合症，是一种常染色体或X染色体连锁的隐性遗传性疾病。范可尼贫血症患者具有先天性发育异常、骨髓衰竭、高度癌症易感等特征。到目前为止，人们已经确定了15个范可尼贫血症基因以及一些范可尼贫血症相关基因。当15个FA基因中的任何一个发生突变时，都会导致范可尼贫血症的发生。多年的研究已经表明15个范可尼贫血症基因所编码的蛋白正好组成了同一条信号通路--范可尼贫血症信号通路。研究表明范可尼贫血症信号通路主要用来修复细胞内的DNA交联损伤。在范可尼贫血症信号通路激活的过程中，FANCI/FANCD2（ID复合物） 招募到染色质后被单泛素化而激活是关键步骤。然而，ID复合物被招募到染色质过程中的分子机制还不清楚。在本课题中，我们首先通过TAP蛋白纯化发现SOSS和ID复合物存在于同一个复合物中。我们接着通过实验证明SOSS-A能够与ID 复合物直接相互作用。我们进一步证明SOSS-A对于招募ID复合物到DNA交联损伤位点是必需的。我们最后证明SOSS复合物对于修复DNA交联损伤起着至关重要的作用。在本课题的资助下，我们已经发表5篇通讯作者文章（包括PNAS、EMBO Reports、以及JBC等）。