新型非核苷类似物抑制HBV持续性感染及相关免疫保护机制研究

There are currently no drugs and clinical therapeutic strategies that can completely eliminate HBsAg and cccDNA to cure HBV infection.Restoring the exhausted or deleted HBV specific immune response with immunomodulatory molecules such as GS9620(a Toll-Like Receptor 7 agonist)shows great R&D prospects. Based on the review of research progress and our previous studies, we speculate that a diterpenoid lactone compound ADN-9 derived from andrographolide is probably a non-nucleoside analogues that can directly suppresses HBV replication and indirectly inhibits HBV infection by eliciting a successful anti-HBV immune response in a persistent HBV infection mice model.This project aims to identify the role of ADN-9 in modulating the liver immune microenvironment by using the in vivo model, and to uncover the immune protection mechanism mediated by ADN-9 in HBV infection.The implementation of this project will help to develop diterpenoid lactone compounds into potential HBV cures, thus laying a foundation for novel anti-HBV drugs and therapeutic strategies exploration.

现有药物和治疗手段很难彻底消除HBsAg和cccDNA达到治愈HBV的目标，利用免疫调节分子修复HBV持续性感染者原本耗竭或缺失的抗病毒免疫功能展现出良好的研究与开发前景。综合国内外研究进展和课题组前期研究成果，我们推测：基于穿心莲内酯设计改造的二萜类内酯化合物ADN-9很可能是兼具直接抗HBV和免疫治疗作用的非核苷类小分子化合物。本项目拟在前期研究的基础上，探究ADN-9对肝脏免疫微环境的调节作用，解析ADN-9抑制HBV持续性感染的相关免疫保护机制。本项目的顺利实施有助于将二萜类内酯化合物开发成为有潜力的HBV治愈药物，为新型非核苷类抗HBV药物和治疗策略的研究奠定一定的基础。

由于缺乏强效根治药物，慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV) 感染至今属于全球性公共卫生问题之一。为了研发抗HBV创新药物，我们建立了HBV持续性感染加速慢乙肝进程小鼠模型并进行穿心莲内酯衍生物抗HBV药效初步评价。通过检测模型小鼠血清中HBsAg、HBV DNA等病毒蛋白或核酸表达情况，我们发现YC系列衍生物YC-7具有明显抗HBV活性。为了寻找穿心莲内酯衍生物可能的药物作用靶点，我们对HBV复制相关新功能基因进行初步筛选。通过综合分析多个高通量基因表达谱芯片以及测序数据，本项目得到若干HBV复制相关调节基因（HBV-DEGs），并且这些HBV-DEGs一线抗病毒药物治疗后未能恢复正常表达。我们推测， HBV-DEGs可能是潜在联合治疗靶点并且可能与药物无法彻底治愈HBV有关。在这些HBV-DEGs中，我们发现RARRES1在HBV感染中的作用鲜有文献报告。通过对RARRES1蛋白质进行结构预测和药物靶点预测，本项目初步发现RARRES1具有与内酯类分子的结合潜力，其是否能成为穿心莲内酯衍生物发挥抗HBV药效的关键分子值得进一步研究。此外，我们还鉴定了9个与HBV诱导炎症和纤维化相关基因组成的基因集CLST，并发现在HBV感染中，CLST与携带有害因子的活化CD4+T细胞（aCD4）共同富集。本研究首次发现CLST/aCD4共富集或与肿瘤生长相关的氨基酸利用基因信号增强有关，其临床应用价值值得进一步探索。