阿片/神经肽FF受体的双功能肽类配体的化学构建及其无耐受镇痛特性的研究

The opioid drugs including morphine are currently used to alleviate pain in patients despite the fact that these drugs elicit strong side effects, such as constipation, respiratory depression, development of tolerance and addiction. The recent studies have shown that the bifunctional ligands could induce nontolerance-forming analgesic effects. However, the strategies for design of these ligands are fewer reported. Moreover, the detailed mechanisms underlying their pain regulation are still not clear. In the present studies, the opioid-modulating peptide, neuroeptide FF (NPFF) is firstly introduced to the design of opioid bifunctional molecules, and two types of novel peptide ligands for opioid and NPFF receptors, including the chimeric and bivalent peptide ligands, are designed and synthesized. Followingly, the potent bifunctional ligands targeting both opioid and NPFF receptors are selected. Additionally, the side effects and the pharmacological functions of these potent ligands are also evaluated in chronic pain conditions. Finally, these bifunctional ligands are used as the pharmacological tools to investigate the mechanisms of their nontolerance-forming analgesia. These studies are expected that in future these ligands may be developed as the lead compounds of clinic pain relievers with fewer side effects. It might be helpful to pave the way for a new strategy for pain management. The present project is an interdisciplinary research in medicinal chemistry, peptide chemistry, pharmacology, neuroscience and biology.

吗啡等阿片类镇痛药虽然已被广泛应用于临床，但其耐受、成瘾、便秘和呼吸抑制等副作用限制了其应用范围。近年来发现阿片类双功能分子可介导无耐受的镇痛活性，因此在高效、低副作用的镇痛药物研发中备受关注，但双功能配体的化学构建及其无耐受镇痛的作用机制仍不清楚。本项目首次引入了具有阿片调节功能的神经肽FF（NPFF）系统，拟结合最新的神经肽构效关系研究进展，设计和合成两类全新的阿片/NPFF受体双功能肽类配体，即嵌合型和二价型的双功能分子，并化学筛选出无耐受镇痛活性的高效配体。进一步，全面地评价高效配体在各种慢性痛模型中的药理学功能及其阿片样副作用。同时，以高效的双功能配体为药理学工具，从分子、细胞和整体动物等水平来探讨其无耐受镇痛作用的机制，以期获得高效且低副作用镇痛药的先导化合物，并为临床疼痛治疗提供新策略和新思路。这是一项集药物化学、多肽化学、药理学、神经科学和生物学为一体的多学科交叉研究。

近年来阿片类多靶点分子在高效、低副作用的镇痛药物研发中备受关注。本项目首次引入NPFF系统，基于NPFF和内吗啡肽-2为化学构建了阿片/NPFF受体的嵌合型多靶点分子EN-9，并发现EN-9能介导无耐受的镇痛作用，且在低剂量下无奖赏作用（Neuropharmacology. 2016）。通过改变阿片“药效团”，利用此策略获得多靶点分子BN-9，它能高效地激活阿片和NPFF受体，中枢和系统注射BN-9表现出与吗啡相当的镇痛活性。与吗啡相比，BN-9无镇痛耐受，并且降低了便秘和呼吸抑制的等副作用（Br. J. Pharmacol. 2016）。进一步通过化学修饰获得11个BN-9类似物，筛选出的DN-9介导的中枢镇痛作用比BN-9提高了32-218倍，且无耐受镇痛现象，便秘和成瘾副作用也明显下降（J. Med. Chem. 2016）。同时，以NPFF受体拮抗剂RF9和内吗啡肽-2为模板，通过Lys化学连接而构建了二价型双功能肽类配体EKR和RKE，具有高效、低副作用的镇痛活性。此外，还系统研究了新型大麻肽类配体Hemopressin及其相关肽的结构和功能，系统探讨了它们在痛觉、运动、体温调节、镇痛耐受、奖赏、摄食、胃肠运动、心血管活性等方面的调节作用（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2014和Neurogastroenterol Motil. 2016），为高效、低副作用的大麻镇痛新药研究提供新型的化学模板。. 本项目以第一标注发表SCI论文12篇，新申请国家发明专利4项，其中1项已获授权，项目负责人以第二完成人获2011年度甘肃省技术发明一等奖1项。项目负责人在此执行期内入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”（药学研究领域，2013），并且获国家技术发明奖二等奖（2016，第三完成人）、教育部科技进步奖一等奖（2016，第五完成人）和中国药学会科学技术奖一等奖（2013，第二完成人）。在本项目进行过程中，共培养了具有独立工作能力的博/硕士研究生6名，10次参加各种国内外相关的学术会议，特别是参加2015年全国药物化学学术会议暨第五届中英药物化学学术会议，作题为“阿片/神经肽FF受体的肽类双激动剂的合成及其活性鉴定”的口头报告，获“青年学者优秀报告奖”。