脊髓mu型阿片受体参与痛觉调控的细胞和环路机制

Morphine is a powerful drug for treating severe pain. Numerous adverse side effects associated with chronic use of opioids seriously limit the widespread use. Morphine mainly exerts analgesic effect via mu-opioid receptor (MOR). We have created several transgenic animal relate to MOR. In the previous study, we found that MOR expressed in diverse neuronal populations of central nervous system provides different function to morphine-induced acute pain modulation. But the neural circuits underlying the role of MOR in nociception modulation remain obscure. Here, we sought to explore the differential contribution of MOR expressed on specific spinal neuronal populations in nociception modulation. We will take advantage of various MOR-related genetic mouse lines, coupled with behavioral analysis, to systematically investigate the role of MOR in mediating morphine in acute and chronic pain. Subsequently, we will further determine the plasticity of MOR positive neurons in the dorsal spinal cord in chronic pain. In addition, with a combination of slice electrophysiological and optogenetic techniques, we will explore the synaptic connections between the MOR positive neurons and spinal projection neurons. Thus, our studies will reveal novel cellular and circuit mechanisms underlying the functional role of spinal MOR in the modulation of nociception.

吗啡是一种具有强效镇痛作用的药物，用于治疗临床顽固性疼痛。吗啡类药物的长期使用易产生成瘾等多种副作用，阻碍了其广泛应用。吗啡主要通过mu型阿片受体（MOR）发挥镇痛作用。然而，目前我们对于MOR参与痛觉调控的神经环路机制认识还十分有限。在前期研究中，我们建立了条件性敲除及在特定类型神经元中重新表达MOR的遗传学小鼠模型。前期结果表明，中枢神经系统内各类神经元中表达的MOR在急性痛的调控中发挥不同的作用。本项目将在前期结果的基础上，利用多种MOR相关的遗传学小鼠品系，结合行为学分析，系统性地研究脊髓内各类神经元中表达的MOR在介导吗啡在急、慢性疼痛中的作用。我们将利用电生理学结合光遗传学技术研究脊髓背角MOR+神经元在慢性痛中的活性变化，探究其与脊髓投射神经元间的突触联系及性质。我们的研究将从细胞和神经环路水平深度解析脊髓背角神经元中的MOR受体和MOR+神经元参与痛觉信息调控的神经机制。

吗啡主要通过mu型阿片受体（MOR）发挥镇痛作用。脊髓背角是感觉信息整合的关键部位，MOR中脊髓有大量表达。目前我们对于脊髓MOR参与痛觉调控的神经环路机制认识还十分有限。在本研究中，我们首先建立了条件性敲除、恢复表达及在脊髓背角、背根神经节、兴奋性神经元和抑制性神经元中重新表达MOR的遗传学小鼠。结合药理学和多种急、慢性痛模型行为学分析，我们发现在脊髓水平，脊髓背角神经元而非背根神经节中的MOR在介导吗啡对急、慢性疼痛镇痛作用中发挥着重要的作用。此外，我们发现谷氨酸兴奋性神经元与γ氨基丁酸能抑制性神经元表达的MOR在疼痛调控中发挥截然不同的作用，表现为激活脊髓兴奋性神经元中的MOR产生镇痛作用，而激活脊髓抑制性神经元中的MOR引起痛觉敏感。我们利用电生理学的方法，对脊髓表层神经元活性进行了全细胞膜片钳记录，发现激活脊髓抑制性神经元中的MOR可增加脊髓背角表层神经元的活性。随后，结合在臂旁核进行逆行荧光染料注射和免疫组织化学方法，通过分析神经元活化的标志物c-Fos在脊髓的表达，我们发现鞘内注射吗啡可以激活脊髓投射臂旁核的神经元。该去抑制机制的发现对于进一步解析脊髓不同类型神经元中MOR功能的异质性，进而解析痛觉信息处理的机制奠定了基础。我们的研究从细胞和神经环路水平深度解析了脊髓背角神经元中的MOR受体和MOR+神经元参与痛觉信息调控的神经机制，为解析阿片系统的功能，深入研究痛觉调控环路提供了全新的思路。