“自结合肽”的结构生物信息分析及相关新方法研究

It is well recognized that 'folding' and 'binding' are two distinct strategies used by biomolecules to fulfill their biological functions. In fact, however, there is an exception we called 'self-binding peptides (SBPs)'that spans between the folding and binding; that is, a peptide segment, on the one hand, specifically recognizes and interacts with its target to establish a dynamic balance between the bound complex and unbound members, on the other hand, the segment is integrated into the target in primary sequence via a flexible polypeptide linker. Here, we plan to deploy a fold of studies around the data mining, information extracting and methodological exploiting for SBPs, attempting to elevate SBPs as a new and special kind of biomolecular recognition phenomenon and to clarify the structure-function relationship of SBPs. The major efforts of this project will be addressed as follows: (i) establish the first SBP database SAoSP (Structural Annotate of Self-binding Peptides) and derive a representative, non-redundant benchmark SBoSP (Structural Benchmark of Self-binding Peptides), which would be important data sources for the further studies of SBPs, (ii) explore molecular mechanism and biological implications underlying the structural data of SBPs deposited in SAoSP and SBoSP, and (iii) develop new methods and protocols used to analyze and process the biological information of SBPs. On the basis of above bioinformatics investigations, we will further combine in silico and in vitro approaches to design potent mimetic peptides for competitively blocking the recognition and association of non-receptor tyrosine kinase c-Src SH3 domain with its cognate SBP ligand.

众所周知，生物分子通过"折叠"和"识别"履行其生物功能，研究者一般将这二者视为不同的分子现象。然而，生物学世界还存在着一种介于折叠和识别之间的情况，我们称之为"自结合肽"；它一方面与靶标发生特异性识别、结合和解离来行使其生物职能，另一方面又与该靶标在一级序列上连为一个整体。本项目拟在结构水平对自结合肽开展系统的数据挖掘、信息分析和方法开拓，中心目标是将自结合肽上升为一类新的生物分子识别现象、澄清其结构-功能关系并为后续相关研究打下基础。主要内容包括：1)构建首个自结合肽专业数据库SAoSP并派生非冗余基准集SBoSP，以提供可靠数据来源和系统评估标准。2)深度挖掘SAoSP和SBoSP中存储的结构数据资源，阐明自结合肽发挥生物功能的分子机制。3)发展用于自结合肽生物信息分析处理的新方法和新技术。我们还将以c-Src激酶SH3结构域为具体对象开展自结合肽竞争型模拟物的分子设计和实验论证研究。

生物分子通过“折叠”和“结合”履行其生物功能，研究者一般将这二者视为不同的分子现象。然而，生物学世界还存在着一种介于折叠和结合之间的情况，我们称之为“自结合肽”；它一方面与靶标发生特异性识别、结合和解离来行使其生物职能，另一方面又与该靶标在一级序列上连为一个整体。本项目分别在序列、结构和动态水平对自结合肽以及相关蛋白质/肽识别和相互作用开展系统的计算挖掘、信息分析和方法开拓，将自结合肽上升为一类新的生物分子识别现象、澄清其结构-功能关系并为后续相关研究打下基础。主要内容包括：1）提出并定义了计算肽学的研究方向及内容，并以此为框架对生物活性肽的理化性质及生物学意义开展系统研究；2）全面收集、分析和挖掘了PDB数据库中有关自结合肽及蛋白质/肽复合物的结构数据及其与生物活性/亲和力关系；3）通过对数个典型案例进行结构动力学模拟阐明了自结合肽的结构基础、热力学性质及动力学行为。我们发现：1）自结合肽虽然与其作用靶标在一级序列上连为一个整体，但从分子机制上来看其较为类似于常规蛋白质/肽相互作用，因此自结合肽更倾向于 “结合”而非“折叠”的生物分子现象；2）自结合肽与其靶标相互作用可通过“双态模型”加以解释，其经过了一个由疏水和静电力推动的非特异的随机弥散阶段和一个由氢键调整的特异性的自组织优化阶段，最终形成完整的自结合肽/靶标复合物系统；3）自结合肽可通过多种机制调节其与靶标的识别和相互作用，包括翻译后的修饰、膜电压变化及环境条件改变等；4）熵效应在自结合肽/靶标识别过程扮演了重要角色。此外我们还研究了免疫抗原肽、食品功能肽、降血压肽以及数种肽识别结构域的结构-功能关系及生物学意义。