对乙酰氨基酚肝毒性的生理节律调控机制研究

Acetaminophen (APAP) is one of the most widely used antipyretic and analgesic drugs in the world. However, the adverse reactions caused by overuse and misuse of this drug are a growing cause for concern. It is known that APAP-induced liver injury has a clear day and night rhythm. We already showed that the clock gene Per2 plays a regulatory role in liver injury in rodents. By employing a gene deficient mouse model, we will investigate APAP-induced liver injury regarding its circadian rhythm, the effects of Per2 on APAP metabolism regulation, and the effects of Per2 on APAP-induced liver oxidative stress and hepatic inflammation. These studies will help us to understand the molecular mechanism of Per2 in rhythmic regulation on APAP-induced liver injury and new physiological functions of Per2, and find new targets for treating APAP-induced liver injury, providing a theoretical basis to mitigate drug-induced liver injury.

对乙酰氨基酚是应用最广泛的药物之一，广泛用于解热镇痛，但该药的过量使用和滥用所致不良反应和严重的肝毒性已日益引起人们的关注。对乙酰氨基酚诱导的肝损伤具有明显的昼夜节律特征。依据我们前期发现的生物钟基因Per2对哺乳动物肝脏损伤具有调节作用这一新的病理现象为基础，本课题组拟采用基因缺失的动物模型，研究对乙酰氨基酚损伤节律的特征；在细胞和分子水平深入分析Per2影响对乙酰氨基酚在体内代谢的分子调控信号；同时探讨Per2对由对乙酰氨基酚诱导的肝脏氧化压力的影响；研究Per2对由对乙酰氨基酚诱导的肝脏炎症反应的调控作用。本研究的开展将揭示Per2调控对乙酰氨基酚诱导的肝损伤节律特征的分子机制，认识Per2新的生理学功能及寻找治疗对乙酰氨基酚诱导肝损伤的新靶点，为缓解药物性肝损伤提供理论依据。

对乙酰氨基酚（acetaminophen, APAP）是目前全球服用最为广泛的退热镇痛药，但过量服用诱发的肝毒性是临床上面临的巨大难题。对乙酰氨基酚肝毒性具有昼夜节律特征，具体表现为早晨服用肝损伤较轻，而晚上服用损伤较重。但其中的机制还很不清楚。本项目围绕这一科学问题开展了一系列研究工作。我们发现抗生素处理小鼠后APAP肝损伤的节律消失，同时，粪菌移植实验表明相比于早8点粪便（ZT0），晚8点（ZT12）小鼠粪便可以上调小鼠APAP肝脏损伤，提示APAP节律性肝损伤依赖于肠道菌群。我们对小鼠早8点（ZT0）及晚9点（ZT12）粪便进行代谢组学分析，发现ZT12时间点肠道菌群产生更多的1-苯基-1,2-丙二酮（PPD），而PPD被证明可以通过消耗肝内还原型谷胱甘肽（GSH）协同加重APAP诱导肝细胞损伤。最后我们发现处理活酵母不仅可以降低肠道内PPD的含量，也可以明显缓解APAP诱导的肝脏损伤。我们的结果明确了肠道菌群是APAP节律性肝损伤的核心调控因素并丰富了APAP肝损伤的发病机制，为二者联系的进一步研究打下了基础。同时提供了活酵母作为APAP肝毒性新干预方式的线索。