WWOX介导DEHP抑制睾酮合成的分子机制研究

睾酮是由睾丸间质细胞（LC）产生的调节男性生理功能的重要激素，其合成和分泌除了受到内分泌因素的影响外，还与环境因素密切相关。我们在前期研究工作中观察到，日常生活中广泛接触的塑料制品中的增塑剂邻苯二甲酸二乙基已酯（DEHP）能抑制培养的大鼠LC合成和分泌睾酮，但是"DEHP通过何种途径抑制大鼠LC合成和分泌睾酮？"这一问题引起了我们的关注。新近发现，分子伴侣WWOX蛋白参与了类固醇激素的合成（Aqeilan RI. et al,2009）。同时，我们在前期研究工作中也观察到，经DEHP处理的大鼠LC，其合成和分泌睾酮的下降与WWOX蛋白的表达下降具有相关性。因此我们提出"WWOX蛋白介导了DEHP抑制睾酮合成的过程"，并进一步研究由WWOX分子介导的下游分子通路，以此探讨环境污染物DEHP抑制LC合成和分泌睾酮的分子机制，为探索环境因素和人类生殖健康的关系提供理论依据。

睾酮是由睾丸间质细胞（Leydig cell，LC）产生的调节男性生理功能的重要激素，其合成分泌除了受到内分泌因素的影响外，还与环境因素密切相关。在工业化进程加速的现代社会，日益加重的环境污染对男性生殖健康构成很大威胁。比如，人们在日常生活中广泛接触到各类塑料制品，其生产过程中需要大量使用增塑剂：邻苯二甲酸二乙基已酯（di-2-ethylhexyl phthalate，DEHP）。流行病学调查资料显示：DEHP具有生殖毒性。为此，本课题主要探索了DEHP抑制睾酮合成分泌的分子机制。实验发现：（1）DEHP可以抑制体外培养的大鼠LC合成和分泌睾酮；（2）DEHP抑制大鼠LC内睾酮合成关键蛋白StAR和关键酶3βHSD2的表达，同时分子伴侣WWOX的表达也下调；（3）WWOX通过与细胞内p53结合，共同调控睾酮合成关键酶StAR的转录。因此，我们得出结论:DEHP抑制大鼠LC合成和分泌睾酮是通过下调WWOX的表达，继而影响睾酮合成必需的关键蛋白StAR引起的。我们的研究成果已经以论文形式发表在stress杂志上（IF=2.48）。我们的研究探讨了“DEHP抑制LC合成分泌睾酮”背后可能的分子机制，这不仅可使我们对睾丸LC中睾酮合成分泌调控的分子机制的认识更趋深入、完善；同时，也可为探索环境因素和人类生殖健康的关系提供理论依据。