lmo2基因在多种实体肿瘤发生发展中的功能机制与临床意义的研究

Precision medicine brings new insight into the field of cancer prevention, diagnosis and personal treatment, while on the other hands, requires more precise recognition on both clinical and fundamental knowledge of cancer related genes. The lmo2 gene, which is the primary focus in this study, reveals potentially complicated and diversified functions among multiple types of solid tumors. In a variety of cancer types, its expression correlates with divergent clinical manifestations, and also it can bring out different effects on tumor behavior by targeting different binding partners. To illuminate the complicated behavior of this gene in multiple cancers, in this study, we plan to firstly analysis the TCGA datasets to get detailed clinical information and correlated gene lists of LMO2, and then the binding preferences of LMO2 on its potential partners based on the previous yeast-two-hybrid data with bioinformatical methods, drawing an overview of predicted preferred functions of LMO2 in each type of cancer. Then we will try to confirm these predictions on LMO2 in different cancer types using cellular and molecular methods, mouse models and clinical specimens, ultimately providing the integrated and comprehensive data about LMO2 for cancer precision medicine in future.

精准医学为肿瘤的预防、诊断与个性化治疗带来了全新理念，同时也对基因功能的精细化认知提出了更高要求。本研究前期工作提示LMO2在多种实体肿瘤中具有差异化的复杂功能，表现为在不同类型肿瘤中具有不同甚至截然相反的临床意义，具有广泛的蛋白结合谱，在不同类型肿瘤中可通过靶向结合不同蛋白而参与调控差异的细胞通路，进而发挥不同功能。鉴于LMO2在多种实体肿瘤中的复杂特性与临床价值，本研究计划首先运用生物信息学方法，筛选基于TCGA数据的LMO2临床意义，关联基因与通路，以及基于酵母双杂交数据的LMO2蛋白结合谱偏好等信息，综合分析并预测LMO2在各类肿瘤中的优势功能，明确后续研究方向，继而在细胞与分子生物学水平、肿瘤小鼠模型与临床样本中对各类肿瘤中预测的LMO2功能加以验证，精细化阐明LMO2作为肿瘤相关基因的适用肿瘤类型、指导诊治的临床意义与潜在的干预模式，为肿瘤精准医疗提供与LMO2相关的全面数据。

LMO2是一个发育相关的重要基因，具有广泛的蛋白互作谱，其对造血系统的发生不可或缺，而在T系细胞中的异常表达是引起T系白血病的直接诱因，同时在多种实体肿瘤中表达下调。此外，前期工作显示LMO2在不同组织来源的细胞中具有不同的亚细胞定位，其中在造血系统中主要为细胞核定位而在大部分上皮来源的细胞中具有细胞质定位。本项目旨在揭示LMO2在多种肿瘤中的作用机制极其差异，进行了如下几个方向的研究：1）利用酵母双杂交系统和多个公共数据库，研究了LMO2的蛋白互作谱和LMO2所偏好结合的蛋白结构域，结果显示LMO2潜在互作蛋白确可分为胞质定位、胞核定位两大类，其中胞质定位成员可分为与细胞糖碳代谢、氧化还原、信号转导功能相关蛋白，胞核定位成员主要为转录因子与表观遗传调控因，且LMO2偏好于结合WD40 repeat、Coiled-coil、Ankyrin repeat和Zinc finger等结构域，同时与LMO2蛋白存在潜在关联的核心成员功能主要富集于多种肿瘤发生及多条肿瘤相关信号；2）以乳腺癌和肺癌细胞为代表，研究了LMO2通过蛋白互作影响细胞内糖酵解过程的机制，对糖酵解代谢组的改变，以及对肿瘤微环境的影响，结果显示LMO2可通过靶向LDHB、PGAM1和PGK1的蛋白互作，降低肿瘤细胞中的糖酵解代谢流，尤其是位于糖酵解起始两端的葡萄糖摄取、乳酸生成，以及位于细胞碳源摄取旁路的谷氨酰胺，并通过影响乳酸外排进而影响肿瘤微环境中CD8+ T细胞的浸润；3）系统研究了LMO2异常表达引起T系白血病的病例机制，结果显示LMO2的病理转录调控主要发生于DN3胸腺细胞中，在这一时期可主要靶向转录因子RUNX1，同时结合组蛋白H3K4甲基转移酶成分ASH2L，引起一系列其病理靶基因，尤其是重要T细胞分化相关转录因子的表达上调，而这一转录水平的病理机制，随T细胞分化进程，在DP和SP阶段逐渐消失；4）初步研究了LMO2在胎盘滋养细胞中的功能机制，证实LMO2在子痫前期胎盘的滋养细胞中具有普遍的表达下降，同时LMO2在侵袭滋养细胞中促进细胞的迁移而在前体细胞滋养细胞中促进细胞增殖。以上研究从多个方面基本阐明了LMO2在多种组织细胞及其恶变中的分子机制，为LMO2相关的潜在临床转化积累了数据基础。