TNFSF/TNFRSF基因多态性及Th细胞免疫功能与HCV慢性化的分子流行病学研究

This study combines the technology of field epidemiology, molecular biology, immunology, biostatistics, using case-control, case-case study to explore the risk factors of chronic hepatitis C among Chinese high transmission risk population, including people who inject drugs (PWID), people receiving hemodialysis (HD) and paid blood donors (PBD). By detecting, comparing and analyzing the differences of TNFSF/TNFRSF gene polymorphism, immune state, environmental and other factors among persistent HCV infection group, spontaneous resolution group and un-infected controls, the risk factors for the outcomes of HCV infection will explore at the molecular level. In addition, this study focuses upon the relationship between TNFSF/TNFRSF gene and the outcomes of HCV infection, including the various host gene and environment, as well as the methods, intensity and characteristics of interaction between gene-gene, gene-environment and gene-immune -environment. In conclusion, this study aims to not only solve the problem of etiology of complicated infectious disease by using a comprehensive and multi-discipline modern epidemiology, but also explores the mechanisms of chronic hepatitis C. Therefore, it could provide the tool, target and theoretical foundation for the prevention and control of hepatitis C among population or individual.

本研究结合现场流行病学、分子生物学、免疫学、生物统计学及相关技术方法，在中国高传播风险人群（吸毒者、血液透析者、有偿献血者）中，采用病例-对照、病例-病例研究设计，通过检测、分析比较HCV持续性感染者、HCV自限性清除者、健康对照者的TNFSF/TNFRSF单核苷酸多态性、免疫应答和环境及其他因素的异同，从分子和基因水平探讨HCV感染转归的影响因素，以宿主TNFSF/TNFRSF SNPs和丙肝转归的相关性为研究重点，包括宿主不同基因，及其与环境等影响因素，以及宿主基因、宿主免疫应答和环境影响因素三者的交互作用的特点和方式等。本研究旨在以综合多学科的现代流行病学，解决复杂传染病的病因学问题，同时深入探索HCV感染慢性化发生机理，有望对丙型肝炎这一重大公共卫生问题的群体、个体化防控提供工具、靶点及理论依据。

丙型肝炎病毒( Hepatitis C virus，HCV)感染所引起的丙型肝炎呈全球分布是一种严重的公共卫生问题之一。HCV感染的自限清除及治疗过程中，病毒应答的具体机制尚不十分清楚，涉及到HCV的生物学特点、宿主免疫，遗传背景和环境因素(尤其是高危行为)之间的作用，相互关系十分复杂。肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）/肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）在病毒感染免疫调节中发挥着重要作用。为了探讨TNFSF/TNFRSF在HCV感染转归中的作用，本项目采用病例对照研究和分子生物学技术，从群体和分子水平探讨TNFSF/TNFRSF基因遗传变异在HCV感染转归中的作用及可能机制。结果发现：1. TNFSF/TNFRSF基因多态性与中国汉族人群HCV感染转归相关，TNFRSF1A rs767455、TNFSF4 rs7514229、TNFSF4 rs3850641、TNFSF8 rs3181366、TNFSF8 rs2295800、TNFRSF5 rs1535045、TNFRSF5 rs1883832、FASL rs763110、TNFRSF13B rs34562254与HCV感染易感性具有显著性关联，LTA rs1041981、TNFSF11 rs9525641、TNFRSF11B rs2073617与HCV感染慢性化具有显著性关联；2. TNFSF/TNFRSF基因相关SNPs影响HCV感染转归具有一定的功能机制，rs767455、rs3850641和rs2295800、rs1883832、rs7514229、rs3181366、rs34562254、rs1041981、rs2073617等位点可能影响转录和转录后水平最终调节相应蛋白质表达；3. 综合分析了宿主(TNFSF/TNFRSF基因)环境(高危行为因素)和HCV感染的关系及其交互作用，初步阐明了我国人群TNFSF/TNFRSF通路基因多态性与环境等因素共同影响HCV感染进程。以上研究成果为阐明HCV感染转归的免疫学机制提供新思路，为筛选新的生物学标志物，用于HCV感染慢性化的风险预测、筛查高危人群、早期预防及制定个体化治疗方案提供新的依据和技术支持。