Let-7b/IL-10在三阴乳腺癌相关成纤维细胞中的功能与机制研究

Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) is highly malignant and refractory subtype of breast cancer with poor prognosis. TNBC cells are genetically unstable and mutate frequently, which lead to chemoresistance. Thus, the genetically more stable cancer-associated fibroblasts(CAFs) will probably be the promising target for cancer control and treatment. Our primary studies demonstrated that CAFs played an important role in the proliferation, migration and invasion of TNBC cells. The expression of let-7b was significantly decreased in CAFs of TNBC. Moreover, overexpression of let-7b in CAFs will attenuate the pro-proliferative and proinvasive effects of CAFs on TNBC cells. Furthermore, the luciferase reporter assay displayed that the cytokine interleukin-10(IL-10) was probably the downstream target of let-7b in modulating the progression of TNBC by CAFs. On the level of molecular, cellular and animal assays, this project will explore the function of CAFs in the progression of TNBC and the role and mechanisms of let-7b/IL-10 signal in CAFs-mediated TNBC progression, which will provide a new theoretical basis for CAFs-targeted cancer control and treatment.

三阴乳腺癌（TNBC）是一种高度恶性且临床治疗效果及预后极差的乳腺癌亚型。由于三阴乳腺癌细胞基因背景复杂且易于突变，而基因组更稳定的癌相关成纤维细胞(CAFs)将可能成为很有前景的癌症控制和治疗的新靶点。我们的前期研究发现，CAFs在三阴乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭中发挥重要作用，let-7b在CAFs中表达水平明显降低，并且CAFs中高表达let-7b可以降低CAFs的促三阴乳腺癌细胞增殖与侵袭能力。荧光素酶报告实验显示白介素-10 (IL-10)可能是let-7b调控三阴乳腺癌进展的下游靶点。本项目拟在分子、细胞及动物水平，从正反两方面，以CAFs作为新视角，探究其在三阴乳腺癌进展中的功能，并深入研究let-7b/IL-10信号在CAFs促进三阴乳腺癌进展中的作用与机制，为三阴乳腺癌的控制与治疗提供理论新依据。

三阴型乳腺癌（TNBC）是一种高度恶性且临床治疗效果及预后极差的乳腺癌亚型。癌间质微环境在癌症发生进展中发挥至关重要的作用，癌相关成纤维细胞(CAFs)是癌间质微环境中最主重的细胞之一。本项目从CAFs角度探索TNBC进展的机制。本课题组研究发现CAFs明显促进三阴型乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，let-7b在CAFs中表达水平明显降低，CAFs中高表达let-7b可以抑制CAFs的促三阴型乳腺癌细胞增殖、迁移与侵袭能力。生物信息学分析及荧光素酶报告实验证实白介素-10 (IL-10)是CAFs中let-7b的下游靶点。后续的研究发现CAFs中IL-10的蛋白表达水平高于癌旁对照组非癌相关成纤维细胞 (NAFs)， 且IL-10旁分泌水平明显高于NAFs, 并且证实了let-7b调控IL-10的蛋白表达水平及旁分泌水平。进一步的实验证实了IL-10介导了let-7b对TNBC进展的作用。我们又探索了IL-10下游STAT3信号对于TNBC增殖与侵袭的作用，初步结果显示STAT3信号可以促进TNBC的增殖与侵袭，目前这部分还在进一步研究推进中。本课题结果提示癌间质微环境中CAFs通过let-7b/IL-10信号促进TNBC的进展，提示了let-7b和IL-10作为三阴型乳腺癌治疗的分子靶点的可能性，值得进一步深入研究。本立项项目经费资助下共发表5篇文章，其中3篇SCI文章，2篇中文核心文章。