基于Multilevel Model的雷公藤多苷致育龄女性闭经预测模型研究

Amenorrhea is an important adverse outcome among women of childbearing age with Tripterygium Glycosides therapy. Prediction model with high accuracy will help clinical decision. Many previous studies included with individuals’ common characteristics and failed with association between individual and cluster characteristics. So it is in high demand for prediction methods to predict amenorrhea among women of childbearing age. We will systematically review studies with unadjusted OR or RR values to address major high risk factors associated to amenorrhea and applied Meta analysis to measure the association. Use multilevel models to estimate the association between amenorrhea and the characteristics of.higher level (cities, hospitals), the characteristics of lower level (women), based on the data collected from nested case-control study. To verify the prediction models, we used it to analyze cohort study data. We applied ROC approach to define the best cut point of the model with its sensitivity and specificity. Finally, through this study, our established model is an appropriate forecasting method to yield more accurate results than the original methods. It is highly successful in predicting an individual's risk of amenorrhea among women of childbearing age with Tripterygium Glycosides therapy.

雷公藤多苷导致闭经是影响育龄女性用药的重要因素，高准确度的闭经预测模型可以对闭经发生进行早期预警、预后和转归评估，为临床用药提供有力指导。传统研究往往重视闭经发生相关的个体因素，忽略其中的群体层面特征影响以及群体因素与个体因素的相互作用，因而目前尚缺乏高准确性的风险预测模型，且无法评估闭经的预后与转归。本研究拟在采用Meta分析方法全面收集并量化该类闭经发生相关危险因素的基础上，联合巢式病例对照研究，全面筛查类风湿关节炎育龄女性服用雷公藤多苷后发生闭经危险因素，应用Multilevel Model，综合全部相关因素，从患者个人水平及群体水平特征进行考虑，明确影响闭经发生的各层次关键因素。应用前瞻性随访验证模型的预测价值，对具有重要预测意义的危险因素进行评估，建立群体层面聚集性下能够准确评估个体闭经发生、预后和转归的模型，以期弥补单水平分析下传统指标预测能力的不足，指导临床更精确地选择用药人

雷公藤多苷导致闭经是影响育龄女性患者合理用药的重要因素，高准确度的闭经预测模型可在早期识别出不良反应，对于减少患者用药风险具有重要的意义。本项目首先全面收集了相关已发表临床研究报告，通过Meta分析后发现服用雷公藤制剂后月经异常及闭经发生风险明显高于对照组(OR 4.65, 95%CI 3.08-7.03)，并且进一步研究了发生月经异常和闭经的危险因素可能包括既往月经周期紊乱史、年龄、累积用药剂量及不同合并用药习惯等。患者用药周期6个月以上后呈现更高不良事件发生率(31.0%[95%CI2 4.5%-38.5%])。临床随访信息分析数据显示教育经历等人口学指标未发现与发病有相关性(P>0.05)。而既往病史中流行性腮腺炎病史可显著增加闭经的患病风险(OR=3.23[2.38-4.47] )。年龄被确认为是发生闭经的最重要影响因素，年龄> 36岁，累积剂量>4000 mg的女性相对于服用改善病情类药物的患者发病风险增加1.7倍(95%CI,1.2-3.2,P=0.017)。研究还特别关注了典型证候及联合用药与发病的相关性。经多水平回归模型拟合后，对模型预测闭经发生数与真实值的差值(残差)进行全局自相关检验，显示模型拟合效果良好。并与基于传统影响因素单水平模型进行比较，结果显示两个模型ROC曲线下面积差异具有统计学意义(P<0.001)。研究显示，应用多水平模型，可建立不同年龄、累积剂量等因素风险增长模式，为雷公藤安全用药提供依据。但是对于多种方式联合用药的风险预测，考虑其存在高维交互效应，需要进一步探索其建模策略。