病例对照试验中的精确统计方法和缺失机制之研究及其应用

Case-control experiments are often employed to explore the association between exposure to some potential risk factors and the occurrence of a disease in biomedicine, epidemiology and clinical trials. This project aims at studying the exact statistical methods and missing data mechanisms in a case-control trial. Aim 1 is to consider several exact approaches for testing the equalities of two or more response rates in a case-control study with small to medium sample sizes under the mechanism of missing completely at random. Based on the framework of a case-control design, the sample size in each group is fixed and the two groups are independent with each other. Exact approaches are derived under this frame to compute the exact p-value of the test statistics by utilizing the exact probability calculation instead of the asymptotic limiting distributions, which could provide valid and efficient statistical inferences and guarantee the Type I error rates. Aim 2 utilizes exact approaches to determinate the sample sizes for testing the superiority and equivalence between an experimental drug and a standard drug in clinical trials with the occurrence of incomplete data, which can overcome the unreliable sample size calculation from asymptotic approaches and improve the efficiency of a study. Aim 3 is to develop Bayesian approaches to relate the model under the mechanism of missing not at random with that under missing completely at random, which is more flexible by taking the nonignorable information into account. Especially, the two missing data mechanisms are identifiable through Bayesian statistical inference methods.

病例对照试验常用来探讨生物医学、流行病学和临床试验中某种疾病的发生与暴露于某些潜在风险因素的关联性。本课题拟开展如下三个方面的研究：（项目一）随机缺失机制下的病例对照试验的精确检验方法；（项目二）基于精确分布的计算方法来确定样本大小；（项目三）缺失机制识别的贝叶斯统计推断方法。项目一的目标是在遵循病例对照试验的设定框架下，构建适用于小样本容量的病例对照研究的精确检验方法，以改进基于大样本渐进性质下的检验方法在小样本数据中所表现出的不稳定性，提高检验的准确性和可靠性。项目二的目标是提出带缺失数据的病例对照试验的样本容量的精确计算方法，解决传统的渐进方法容易高估或低估样本大小的问题，有助于优化病例对照试验的方案设定，合理制定预算、分配资源。项目三的目标是提出利用贝叶斯统计推断来识别随机缺失机制和非随机缺失机制，建立两种缺失机制下的模型之间的关联性，从而提高模型的灵活性和应用范围。

对于带缺失观测值的病例对照试验，根据病例组和对照组的样本信息来研究疾病的发生与暴露于某些潜在风险因素的关联。本项目针对病例对照试验的精确统计方法和缺失机制开展了三个方面的研究。首先，在完全随机缺失机制下，基于已有的大样本检验统计量，结合用于离散分布精确检验的置换原理，在各组总数固定的框架下可以确定计算p值所需要的样本空间，再采用M方法消除表达式中的冗余参数。模拟实验表明基于检验统计量和置换原理建立的精确检验方法的检验水平能够得到很好的控制，并且检验功效也随样本量增加而增大。因此对于小样本的病例对照试验，采用精确检验的分析方法相比于大样本下的渐近检验更加可靠。其次，在基于以上精确检验方法的基础上，建立检验的势函数。针对等效性检验和有效性检验，在不同的参数设定下，结合势函数的表达式，控制检验的显著性水平和检验功效，求解满足检验精度的最小样本容量。通过与基于大样本下渐近性质确定的样本容量作对比，可以看到基于精确检验方法测算的样本容量要显著小于大样本近似下的样本容量，有效地节约了样本，这对于病例对照试验的研究和实验设计有重要的作用。最后，本项目还考虑了用贝叶斯方法识别模型缺失机制的可行性。通过引入反映不可忽略效应的参数并赋予先验信息，建立随机缺失机制下和非随机缺失机制下的关联模型。此外，将带有不完全分类观测值的病例对照试验的数据推广至一类具有广义狄利克雷型的分布。对于这一类型分布，提出了有效的后验抽样方法和参数估计方法，在一些实例数据分析中，甚至优于已有的一些方法。所提出的方法对于一般的不完全分类数据具有较好的灵活性和实用性，也是对表示不可忽略效应的参数进行统计检验的基础，从而帮助识别缺失机制。综上，本项目主要解决了带有缺失观测值的病例对照试验的小样本检验问题和精确的样本容量确定，并从贝叶斯方法出发提供了识别数据缺失机制的可行性，并推广至一般的不完全分类数据的分析。