双重pH响应的高分子纳米药物载体的制备及其抗肿瘤研究

The critical issue to realize pH-responsive drug delivery in tumor treatment is to ensure that carriers can penetrate into tumor parenchyma and prevent drug leaking before cell uptake. To overcome the delivery obstacles, a dual pH sensitive drug delivery systems based on poly(β-amino ester) and poly(lactic-co-glycolic acid) will be prepared and studied in this project. After arriving tumor sites with a decreased pH, the size reduction of the drug delivery system and the exposure of positive charges facilitate the deeper tissue penetration and enhanced cellular internalization. After endocytosis, the fast degradation of the polymer occurred in the more acidic endosomal pH results in the rapid drug release. The development of the dual pH-responsive multifunctional nano-drug delivery system with a good permeability in tumor sites is expected to realize efficient tumor targeting drug delivery. This work will give important insights into the design of nano-sized drug carrier for anti-tumor.

pH敏感的纳米药物载体在体内完成传输过程是顺利实现pH响应给药的关键。但是，纳米药物载体在血管传输、肿瘤间质渗透、肿瘤细胞摄取以及胞内释放等过程中存在重重障碍，故本项目针对如何有效地克服传输障碍这一难题，利用聚（D,L-乳酸-co-乙醇酸）（PLGA）和主链含原酸酯和叔胺的聚（β-氨基酯），设计了双重pH响应的高分子纳米微球，该载药纳米微球通过增强渗透和滞留效应被动靶向到肿瘤区域，进入较低pH的肿瘤组织，在质子化和侵蚀的双重作用下变小并且带正电，增强肿瘤组织渗透能力和肿瘤细胞摄取能力，在被肿瘤细胞内吞后，原酸酯键在更低pH的内涵体内快速断裂，引起纳米微球结构的破坏，达到快速释放药物和抗肿瘤的目的。通过本项目的研究，有望获得纳米药物载体，能够同时实现在血管传输、致密的肿瘤间质中渗透、被肿瘤细胞有效摄取并在胞内高效释放抗肿瘤药物等功能，为抗肿瘤纳米药物输送体系的研究提供新的思路和方法。

肿瘤细胞内快速释放药物是提高疗效的关键。本项目首先合成酸敏感原酸酯单体作为交联剂，与四巯基化合物和含丙烯酸酯的聚乙二醇通过迈克尔加成反应制备pH敏感的纳米凝胶。对制备的纳米粒子的化学结构、粒径大小、药物负载及释放进行了详细表征，药物释放实验表明在酸性条件下，药物释放加快。体外实验表明载药纳米凝胶显著增强了3D细胞球的渗透和扩散能力，提高了药物在肿瘤部位的富集和抗肿瘤效果。原酸酯键的酸敏感性与其周围的化学环境密切相关，受聚合物的分子量、亲疏水性类型及比例、键合连接方式等诸多因素的影响。为了提高聚原酸酯的酸响应效率，通过调节分子量和亲疏水性比例设计制备了酸响应比较灵敏的聚原酸酯，然后对聚原酸酯胶束的化学结构、粒径大小、降解能力、药物负载及释放进行了详细表征。体外药物释放实验表明在酸性条件下，药物释放显著加快。利用二维肿瘤细胞研究了载药胶束的细胞摄取和毒性，利用三维培养的多细胞球体研究了载药胶束抑瘤效果，结果表明空白胶束生物相容性较好，对细胞无毒，酸响应较快的载药胶束具有较高的抑制肿瘤效果。通过本项目的研究，制备具有pH快速响应的纳米药物载体，达到有效抑制肿瘤的目的，为抗肿瘤纳米药物输送体系的研究提供新的思路和方法。