基于LpxC和NO双靶点的抗菌先导物的设计、合成与活性研究

The rapid increase of infections by Gram-negative pathogens along with the emergence of drug-resistant bacterial strains, posing the serious threat to the public health, is the great challenge in the field of anti-infection. Among various enzymes involved in bacterial growth, metabolism and virulence related processes, the development of novel antibiotics directed against the previously unexploited targets is one of the most important strategies for the treatment of multiple drug resistant bacterial strains. UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoyl)-N-acetylglucosamine deacetylase (LpxC), the key enzyme in the biosynthesis of lipid A in Gram-negative bacteria, has become an attractive and promising target for the structure-based antibacterial drug design. Based on discovery of multifunctional drugs and with the strategy of hybrid in pharmaceutical development, NO donors were rationally designed into the research of LpxC inhibitors. We will obtain the better predictive 3D quantitative structure-activity relationship after the activity evaluations. Enlighted by these findings, we can carry out further structural modification and optimization. After several rounds of screening, we may be able to find promising lead compounds for developing new NO-donor LpxC inhibitors as novel antibacterial agents. This project may contribute to both the identification of the previously unexploited therapeutic target for drug-resistant bacterial strains and the discovery of new drugs for treatment of drug-resistant bacterial infections.

革兰氏阴性菌耐药和耐药菌感染严重威胁着公众健康，是抗感染领域的巨大挑战。以革兰氏阴性菌生长、代谢及毒性产生等过程中发挥关键作用的酶为靶标进行新机制、新结构的抗菌药物研究是克服其耐药的最为重要的策略之一。UDP-3-O-(R-3-羟基十四酰)-N-乙酰葡糖胺去乙酰化酶（LpxC）作为革兰氏阴性菌类脂A生物合成途径的关键酶，是设计抗菌药物的强有吸引力的靶标。本课题基于多靶点药物发现的理论基础，采用分子杂交策略将NO供体融入LpxC抑制剂设计中，通过定向合成、活性评价等环节建立具有较好预测性的三维定量构效关系。结合三维定量构效关系研究，再对化合物进行进一步结构修饰和优化。经过几轮优化、筛选及初步成药性评价，期望找到具有临床应用开发价值的新型LpxC/NO双靶抗菌先导物。本课题的开展有望为亟待解决的细菌耐药问题提供新思路，同时也为抗耐药菌感染治疗药物的发现奠定基础。

革兰氏阴性菌耐药和耐药菌感染严重威胁着公众健康，是抗感染领域的巨大挑战。本课题针对革兰氏阴性菌类脂A生物合成途径的关键酶——UDP-3-O-(R-3-羟基十四酰)-N-乙酰葡糖胺去乙酰化酶（LpxC），基于多靶点药物发现的理论，采用分子杂交策略，设计合成了系列 LpxC/NO 双靶的新型抗菌先导化合物。本项目开展了一系列研究，获得了如下研究成果：①以已上市抗菌药物活性中间体ANP和D-4-MSPS为骨架设计化合物库并定向合成，经活性筛选后获得抗菌先导物；②基于构象限制策略，以羟脯氨酸为骨架设计化合物库并定向合成，经活性筛选后获得抗菌先导物；③以丁二炔为骨架设计LPC009衍生物库并定向合成，经活性筛选后获得抗菌先导物。通过活性评价与构效关系研究，为先导物的进一步结构优化提供了有力支撑，也为亟待解决的细菌耐药问题提供了新思路。对发现的优效化合物进行进一步成药性评价后有望在抗革兰氏阴性耐药菌药物发现反面取得重要进展。此外，在该基金的支持下，还有其他两部分工作也开展了相应研究：①设计合成了一种咪唑基富氮多孔有机聚合物（IM-POP）负载的纳米银抗菌剂（IM-POP-Ag），实现了纳米银和咪唑鎓的协同抗菌效果，促进细菌感染的伤口愈合；②针对同为锌离子依赖性的金属酶——IV 型胶原酶进行抑制剂的设计与定向合成，经体外抑酶实验、肿瘤细胞增殖抑制实验、肿瘤细胞的迁移与侵袭实验、HUVECs 成血管实验及体内抗肿瘤实验等，发现活性优于阳性对照的化合物4e，可作为先导物进一步结构优化。在该项目执行过程中，发表 SCI 收录论文 2 篇，培养硕士研究生 5 名，毕业 2 名。