转移CTLA4Ig和CD40LIg双基因修饰骨髓间充质干细胞诱导大鼠肝移植免疫耐受

免疫排斥反应仍是肝移植面临的主要问题和影响移植疗效的重要因素，诱导免疫耐受是防治排斥反应的理想方法。研究表明，骨髓间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节作用，应用CTLA4Ig和CD40LIg阻断共刺激通路可诱导免疫耐受。本研究构建同时表达CTLA4Ig和CD40LIg的重组腺病毒载体，建立大鼠肝移植模型，采用基因转移技术，将CTLA4Ig和CD40LIg基因导入MSCs，并用其对肝移植大鼠进行干预治疗。探讨基因转移CTLA4Ig和CD40LIg修饰的MSCs诱导大鼠肝移植免疫耐受的作用和可能机制，为临床诱导肝移植免疫耐受提供新的思路和方法。

肝脏移植是治疗末期肝病最有效的方法，但术后排斥反应的存在以及长期服用免疫抑制剂所带来的毒副作用仍然是肝移植面临的主要问题。因此如何诱导受者术后长期稳定的免疫耐受是本项目的研究重点。随着基因转移技术的迅速发展，使基因治疗逐渐成为诱导移植免疫耐受的重要手段。相关研究表明骨髓间充质干细胞的免疫调节和修复功能可以对移植肝脏起到保护作用的同时，其低免疫原性又可以逃脱免疫系统的攻击。其次CTLA4Ig和CD40LIg分别可以阻断B7/ CD28和CD40/CD40L共刺激途经，获得对特异性抗原的免疫耐受。. 本课题构建同时携带CLTA-4Ig和CD40LIg融合基因的重组腺病毒，体外转染大鼠骨髓间充质干细胞，并用其对肝移植大鼠进行干预治疗，评价双基因修饰的MSC在免疫耐受诱导中的作用，从而获得MSC免疫抑制和基因治疗的双重疗效，抑制了肝移植大鼠术后排斥反应的发生，有效延长了大鼠的存活时间，为临床诱导肝移植免疫耐受提供新的思路和方法。