双特异性磷酸酶对MAPK家族蛋白激酶的调控机制

MAPKs（Mitogen-activated protein kinases）是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞增殖、分化、发育和凋亡等多个细胞进程中起着关键作用。MAPK信号转导通路的紊乱会导致多种疾病的发生，如癌症、炎症疾病和糖尿病等。真核细胞中主要存在四种MAPK通路，即ERK1/2、p38、JNK和ERK5通路。细胞内MAPK的活性受到严格的控制，除了受上游激酶的正调控外，还要受多种磷酸酶的负调控。13种双特异性磷酸酶（MKPs）在MAPK活性的负调控过程中起到关键作用。这些MKPs具有不同的结构组成、底物特异性、组织分布和催化机制。我们将主要运用酶动力学方法和结构生物学方法，研究MKPs对不同底物MAPK的特异性识别方式以及MKPs对MAPK的失活动力学机制等，深入阐明MAPK信号转导通路的负调控机制，为筛选治疗癌症和炎症类疾病的新药提供坚实的理论基础。

MAPKs（Mitogen-activated protein kinases）是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞增殖、分化、发育和凋亡等多个细胞进程中起着关键作用。MAPK信号转导通路的紊乱会导致多种疾病的发生，如癌症、炎症疾病和糖尿病等。真核细胞中主要存在四种MAPK通路，即 ERK1/2、p38、JNK和ERK5通路。细胞内MAPK的活性受到严格的控制，除了受上游激酶的正调控外，还要受多种磷酸酶的负调控。13种双特异性磷酸酶（MKPs）在MAPK活性的负调控过程中起到关键作用。这些MKPs具有不同的结构组成、底物特异性、组织分布和催化机制。我们结合酶动力学和结构生物学的方法，研究了MKP5和MKP7与p38alpha的相互识别机制，发现了一种新的对接作用模式，保守存在于特异性识别p38alpha的MKPs分子中。我们还发现HePTP 对p38的活性调控行使着双重功能，它可以通过C端催化结构域的去磷酸化作用下调p38alpha的活力，也可以通过N端KIM区域的别构激活作用上调p38的活力。这些研究成果大大加深了人们对MKPs特异性负调控MAPK的分子机制的理解。