子宫内膜来源MSCs NOD1-2表达异常对于子宫内膜异位病灶形成及发展的作用机制研究

Endometriosis is a chronic inflammatory disorder defined by the abnormal growth of endometrial epithelial glands and stroma cells outside of the uterus cavity. The disease presents with a significant clinical symptom of pelvic pain, and develops infertility. Recent reports suggest a key role of one small cell population within endometriosis characterized as mesenchymal stem cells (MSCs) in pathogenesis of this disorder, which may involve in increasing colony forming units-fibroblastic (CFU-Fs), proliferation, invasion and adhesion capability. To investigate the possible etiologic mechanisms which drive the ectopic MSCs escaping from immunosurveillance, and embedding abnormally,we scheme our study on MSCs derived from ectopic and normal endometrium with following issue: Whether differential expression of NOD1-2 noticed as a new type of Pattern Recognition Receptor(PRR) are associated with function change in MSCs, and how NOD1-2 aberrant expression exerts an effect on formation of pathologic microenvironment in endometriosis, and furthermore the potential factors which may link with NOD1-2 expression,. This project will sharpen our understanding in pathogenesis of endometriosis and behavior of disease derived MSCs, Our study may also present clinical value in providing preventive and therapeutic suggestion for endometriosis.

子宫内膜异位症是子宫内膜腺细胞及基质细胞生长于子宫腔外的慢性炎性疾病，是女性盆腔疼痛主要原因，可导致不孕。异位子宫内膜来源间充质干细胞在克隆形成，侵袭及黏附能力上明显大于在位子宫内膜来源间充质干细胞，可能是内异症病灶形成及发展重要原因。为了探索子宫内膜间充质干细胞逃避常规免疫监视，异位种植形成病灶机制，选取新型模式识别受体NOD1和NOD2在正常子宫内膜与异位子宫内膜差异表达为研究对象，解析NOD1-2表达变化是否影响子宫内膜间充质干细胞功能，协助建立病灶微环境及相关机制，阐述NOD1-2表达调节因素。本研究有助于进一步了解子宫内膜异位症形成机理，丰富对于子宫内膜间充质干细胞认识，为子宫内膜异位症治疗策略提供思路。

子宫内膜异位症是子宫内膜腺细胞及基质细胞生长于子宫腔外的慢性炎性疾病，是女性盆腔疼痛主要原因，可导致不孕。异位子宫内膜来源间充质干细胞可能是内异症病灶形成及发展重要原因。本研究的主要目的是探索NOD1-2表达在子宫内膜间充质干细胞中发挥的作用。首先，我们搜集子宫内膜在位组织，异位组织和脐带组织作为对比。分离培养后获得原代间充质干细胞，比较三组干细胞表型，发现各组间充质干细胞的主要标志物并未出现明显差别，以上三种间充质干细胞均具有三系分化能力，这可能为生殖医学中薄型子宫内膜的间充质干细胞修补提供可用细胞素材；其二，我们探索NOD1-2在子宫内膜异位症中发挥的作用，异位内膜子宫内膜间质细胞NOD1-2表达明显高于在位内膜，异位内膜来源的原代间充质干细胞NOD1和NOD2表达量高于在位内膜的原代间充质干细胞，其中NOD1表达在异位子宫内膜间充质干细胞中明显上调，上调正常子宫内膜间充质干细胞NOD1表达后，NOD1通过上调P-ERK促进了细胞的增殖及克隆能力，此外通过NFkB通路，促进了细胞的侵袭和黏附能力，反向验证，对于异位内膜间充质干细胞NOD1抑制后，抑制了细胞的增殖及侵袭能力；同时，NOD1-2通过促进间充质干细胞细胞因子分泌，改变局部微环境，NOD1对于子宫内膜异位症发展的促进作用在小鼠模型中得到验证；其三，蜕膜化后的子宫内膜间质细胞NOD1表达增高且在正常蜕膜组织中明显高于复发性流产的患者蜕膜组织，正常原代蜕膜间质细胞上调NOD1表达后，抑制了侵袭，促进凋亡能力，同时影响炎性因子的分泌，和NOD1在子宫内膜间质细胞表现的功能并不类似，可能与子宫内膜容受性及感染控制相关。 本研究有助于进一步了解子宫内膜间质细胞及间充质干细胞NOD1-2表达情况及作用，丰富对于子宫内膜间充质干细胞认识，为子宫内膜异位症靶向治疗策略提供思路。