STAT5b促进CD8 T细胞淋巴瘤发生的遗传研究

The incidence of T-cell lymphoma is significantly higher in China than the United States and Europe,indicating that genetic factors play important roles in lymphomagenesis. However, the underlying mechanism is yet to be elucidated. It has been known that STAT5b transgenic mice spontaneously develop CD8 T-cell lymphoma at low incidence in the B6 genetic background. Because NOD.scid mice are susceptible to lymphoma, we transferred the STAT5b transgene from B6 to the NOD mice. Compared to B6.Stat5b transgenic mice, NOD.STAT5b mice develop lymphoma at a much higher incidence, suggesting that the NOD genome promotes lymphomagenesis induced by STAT5B. Using this powerful NOD.STAT5b mouse model,we plan to compare the phenotypes and expression of correlating cytokines/ receptors in STAT5b transgenic NOD and B6 mice to select candidate genes that affect lymphomogenesis. We also propose to establish specific transgenic mouse models of selcted genes to detreremine the underlying mechanism by which STAT5b promopts lymphogeneis in the context of the genetic background. This study will also allow us to identify novel biomarkers and therapeutic targets for lymphoma treatment.

我国T细胞淋巴瘤的发生率明显高于欧美国家，提示遗传背景在该病发生中起重要作用。但目前尚未发现与之相关的基因。申请者研究发现，STAT5b转基因可导致小鼠自发CD8 T细胞淋巴瘤，而自发比率在非肥胖型糖尿病（NOD)小鼠中远高于B6小鼠。这一现象强烈提示NOD小鼠遗传背景相关基因可协同STAT5b促进淋巴瘤发生。本研究拟利用STAT5b转基因小鼠这一独特动物模型，比较B6和NOD小鼠两种不同基因背景下转基因小鼠的表型差异，并对相关细胞因子、受体的变化进行对比分析。最终采用转基因和基因敲除小鼠杂交技术，将相关候选基因导入STAT5b转基因小鼠，从而确定STAT5b与NOD遗传背景相关基因协同促进CD8 T细胞淋巴瘤发生的机制。研究成果不但可以明确与CD8 T细胞淋巴瘤发生的遗传因素，从而发现相关的生物标志物，还可以为临床预防和治疗淋巴瘤提供新的干预途径。

我国T 细胞淋巴瘤的发生率明显高于欧美国家，提示遗传背景在该病发生中起重要作用。但目前尚未发现与之相关的基因。申请者研究发现，STAT5b 转基因可导致小鼠自发CD8 T 细胞淋巴瘤，而自发比率在非肥胖型糖尿病（NOD)小鼠中远高于B6 小鼠。这一现象强烈提示NOD 小鼠遗传背景相关基因可协同STAT5b 促进淋巴瘤发生。本研究利用STAT5b 转基因小鼠这一独特动物模型，比较B6 和NOD 小鼠两种不同基因背景下转基因小鼠的表型差异，并对相关细胞因子、受体的变化进行对比分析。最终采用转基因和基因敲除小鼠杂交技术，将相关候选基因导入STAT5b 转基因小鼠，从而确定了STAT5b 与NOD 遗传背景相关基因协同促进CD8 T 细胞淋巴瘤发生的机制。研究结果表明遗传背景相关基因CKMT2 和DGAT2 协同STAT5b 活化，促进CD8 T 细胞淋巴瘤的发生。相比较B6小鼠，NOD小鼠在转STAT5b基因的情况下更容易发生淋巴瘤。在NOD小鼠模型中，STAT5b的导入导致其持续的磷酸化，STAT5b基因的导入导致共刺激分子和特定基因表达上调。通过采用微阵列分析筛选出与NOD小鼠转基因后高发淋巴瘤相关的基因，我们明确了CD8 T细胞淋巴瘤发生的信号通路，并揭示遗传背景相关基因协同STAT5b促进CD8 T细胞淋巴瘤发生的机制，筛选出与遗传相关影响CD8 T细胞瘤发生的生物标志物。此外我们还进行了相关抗体的研究，通过杂交瘤技术制备单克隆抗体，发现了单克隆抗体作用后的引起了相关肿瘤生长相关基因的异常表达，为获得肿瘤发生以及生长相关基因提供了新的认知。该研究成果不但明确了与CD8 T 细胞淋巴瘤发生的遗传因素，而且发现了相关的生物标志物，并为临床预防和治疗淋巴瘤提供新的干预途径。