COP9信号复合体和CDK抑制蛋白在乳腺癌的肿瘤形成中作用的研究

在整合基因组微阵列分析系统中发现COP9信号复合体(CSN)的6号亚单位(CSN6) 的扩增。定量PCR分析乳腺癌标本也验证了CSN6的扩增。说明CSN6有作为促进乳腺癌发生发展的癌基因的活性。检测Her-2高表达的乳腺癌细胞系中发现，在CSN6高表达的同时p57Kip2表达降低。在本研究中，我们将验证CSN6的过表达导致p57Kip2表达的降低，从而改变四环素负调控p57Kip2稳定表达细胞的细胞周期，细胞生长等功能。我们将进一步研究CSN6调节p57Kip2下调的机制，明确CSN6调节p57Kip2的作用位点，重点验证CSN6促进多聚泛素化p57Kip2的增加。通过本课题的研究将进一步揭示出CSN6 在乳腺癌中所起到的癌基因的作用以及对抑癌基因p57Kip2的下调功能，为乳腺癌尤其是Her-2高表达的乳腺癌发病机制提供理论基础，为乳腺癌的治疗提供新的治疗靶点。

Cop9信号复合体6号亚单,CSN6是MDM2-p53信号传导系统的重要调节因子，主要调控细胞的增殖及抗凋亡。许多作用靶点还不是很清楚。在本科研项目中，我们证明了p57Kip2是CSN6的作用靶点，并且CSN6是p57Kip2的负调节子。CSN6对p57Kip2有作用，CSN6的过表达能够降低p57Kip2的稳定性；同样，CSN6的缺失导致p57Kip2的稳定表达。通过机制研究显示，CSN6与p57Kip2和Skp2（E3连接酶的一种）之间有作用，CSN6导致Skp2调节的p57Kip2泛素化的增加。 Skp2的缺失导致CSN6调节p57Kip2降解能力的下降。所有证据表明CSN6和Skp2协同作用于p57Kip2，使之降解。CSN6通过作用于p57Kip2，促进细胞的生长，细胞周期异常和细胞的转化。通过单因素Kaplan-Meier分析证明在CSN6高表达或p57Kip2低表达的乳腺癌患者中生存率显著降低。这些数据证明了CSN6是p57Kip2负调节蛋白，在包括乳腺癌在内的许多肿瘤中引起p57Kip2的降低，从而导致癌细胞的形成。在基金的资助下，较好的完成课题。目前发表相关论文3篇。