PD-1通过调控CD8 T细胞功能介导斑秃发生发展的机制研究

Alopecia areata (AA) is an autoimmune disease, which is induced dominantly by CD8 T cells mediated immune response, presenting as a syndrome of hair loss. Programmed death-1 (PD-1) is an immune regulator factor that was highly expressed on CD8 T cell, triggers CD8 T cell apoptosis and inhibits its function. However, the role of PD-1 in regulating occurrence and development of AA remains elusive. Our previous research revealed that PD-1 was expressed on AA tissues, and PD-1 expression on murine primary CD8 T cells inhibits secretion of inflammatory cytokines. Hence, we speculate that PD-1 might play a role in controlling development of AA through adjusting CD8 T cells proliferation and function. In this research, we will detect expression and distribution of PD-1 and PD-L1 in AA tissues. Then an AA mouse model will be established to detect the role of PD-1+CD8 T effector cells in inducing AA. And PD-1 will be blocked in vivo to test the influence of PD-1 on proliferation and function of CD8 effector T cells of AA. Our study aims at exploring the role of PD-1 in regulating occurrence and development of AA via controlling CD8 T cells proliferation and function, which is of great importance in illustrating the autoimmune mechanism of AA.

斑秃是一种主要以CD8 T细胞介导的自身免疫紊乱所导致的以毛发脱落为主要症状的疾病。PD-1是一种在慢性感染和肿瘤中高表达于CD8 T细胞表面的免疫调节因子，可显著诱导CD8 T细胞凋亡及抑制细胞功能。但PD-1在斑秃的发生和发展中的作用机制尚不清楚。我们前期研究发现斑秃组织中有PD-1的表达，同时证实了PD-1可抑制小鼠原代CD8 T细胞中炎性细胞因子的分泌，因此我们推测PD-1可能通过抑制CD8 T细胞的增殖和功能以约束斑秃的发展。在本研究中，我们将进一步检测PD-1及PD-L1在人斑秃组织中的表达和分布，同时拟采用小鼠模型探索PD-1+CD8 T效应细胞对斑秃发生的作用，并通过抑制PD-1的表达检测PD-1对斑秃CD8 T效应细胞的增殖和功能的影响。本研究旨在探索PD-1通过调节CD8 T细胞的增殖和功能对调控斑秃发生和发展的影响，对阐明斑秃发生的自身免疫机制有重要意义。

斑秃是一种主要以CD8 T细胞介导的自身免疫紊乱所导致的非瘢痕性脱发。本研究中，我们识别了斑秃的基因标记并使用生物信息学方法检测了其转录因子-免疫调节网络。同时，我们使用qPCR及免疫组化验证了靶基因在斑秃患者皮损中的表达及分布。我们识别了斑秃中的74个差异表达基因（DEGs），而这些DEGs主要在免疫相关的信号通路中表达。我们采用免疫浸润分析检测发现斑秃皮损中有γδT细胞及M1巨噬细胞浸润。其次，我们采用表达相关分析及ChIP-seq检测发现EOMEs（T-box转录因子）可能通过调节CD8A及BMP2表达介导斑秃的局部免疫反应。此外，EOMEs可能通过调节GZMK, LYPD6, RNF182, KRTAP5-9和KRT73的表达影响角质细胞的分化。同时，斑秃皮损中这些枢纽基因的mRNA水平亦表达失衡。免疫组化结果提示斑秃患者的毛囊周围EOMEs高表达。综上，EOMEs通过调节免疫细胞浸润及角质细胞分化在斑秃的发生发展中发挥重要作用，可能是斑秃的治疗靶点。