Batten Disease (BD)神经元退化病理机制的研究

神经元腊样脂褐质（NCLs）沉积症是一类神经变性病。Batten disease(BD)是青少年型NCL,表现为神经损伤，视觉和行动技能逐步丧失，智力发育迟缓，而且病情发展迅速，常在发病后十年内死亡。目前关于BD的病理机制特别是神经细胞凋亡的机理尚未知晓。在前期工作中我们发现一个与BD致病蛋白Battenim快速相作的凋亡抑制蛋白 BI-1，于是我们提出了一个BD病理假设，BI-1可能作为第三个成分并且作为"桥梁"来介导Battenin/ Battenim与亚基C的作用，从而改变他们的构象，引起BD和其他NCLs。在本项目中，我们拟利用病人与正常人的细胞系分别研究BI-1与Battenim不结合/结合的情况下，神经细胞凋亡的敏感通路，以及CLN3蛋白保护凋亡的功能。探讨三者在神经细胞凋亡中的功能关联，在阐释BD凋亡机制的同时找到抑制凋亡的共同靶点，为该病治疗奠定理论基础。

BD是一种青少年常见的神经退行性疾病，该病的致病基因CLN3编码跨膜蛋白具有抗凋亡的功能。其常见突变体与BI-1（抗凋亡因子）快速结合。导致神经细胞凋亡，同时引发蛋白折叠运输障碍，致使形成的脂褐质复合物沉积。由于BI-1对内质网应激(Endoplasmic reticulum stress，ERS）介导凋亡通路敏感。而神经退行性疾病存在ERS的内环境。我们想知道BI-1，正常和异常CLN3蛋白在神经细胞凋亡中的功能关联，CLN3的截断突变是否在ERS下进一步促进凋亡的发生发展。以阐释BD神经凋亡机制找到抑制凋亡的靶点，为ERS参与的相关疾病的致病机理和治疗策略提供理论依据。我们的研究结果证明，CLN3作为抗凋亡蛋白参与了ERS。在ERS下，BI-1基因和CLN3全长基因对细胞凋亡均具有抑制作用，同时对细胞增殖具有促进作用，而1.02kb的缺失突变的CLN3突变对细胞凋亡却具有促进作用。CLN3正常蛋白高表达能够增加应激早期蛋白Grp78的表达，减低后期蛋白Chop的表达，以助于细胞增殖、抑制凋亡。