Cu2+与AChE互作诱导Aβ聚集及新型靶向配基的干预效应

共沉积分子诱导的Aβ聚集是阿尔茨海默病（AD）神经退行性病变的核心分子机制。研究表明铜离子（Cu2+）和乙酰胆碱酯酶（AChE）共存在于Aβ斑块中，且Cu2+和AChE的外周阴离子位点（PAS）都与Aβ结构中的同一富含正电荷区域结合，提示两者可能存在诱导Aβ聚集的互作。本研究拟采用计算机分子模拟、Th-T荧光动力学、圆二色谱、电子自旋共振、高内涵细胞分析技术等手段，试图①阐明Cu2+和AChE共诱导Aβ聚集及神经毒性的互作及其机制；②探究自行研发的共作用于Cu2+和AChE的新型多靶向和多作用模式配基化合物干预Cu2+和AChE互作诱导的Aβ聚集及神经毒性的生物学效应。研究结果将有助于解析Aβ异常聚集和沉积的详尽机制，并为研发靶向Aβ聚集的AD疾病修饰新药提供新的理论线索和有潜在价值的先导。

共沉积分子诱导的Aβ聚集是阿尔茨海默病（AD）神经退行性病变的核心分子机制。研究表明铜离子（Cu2+）和乙酰胆碱酯酶（AChE）共存在于Aβ斑块中，且Cu2+和AChE的外周阴离子位点（PAS）都与Aβ结构中的同一富含正电荷区域结合，提示两者可能存在诱导Aβ聚集的互作。本研究采用计算机分子模拟、透射电镜（TEM）、ThT荧光动力学、高内涵细胞分析技术等手段，对Cu2+和AChE共诱导Aβ聚集及神经毒性的互作及其机制进行了探讨，并观察了自行研发的共作用于Cu2+和AChE的新型多靶向和多作用模式配基化合物MTDLs（106和107）干预Cu2+和AChE互作诱导的Aβ聚集及神经毒性的生物学效应。研究结果表明：1）Cu2+能够诱导Aβ聚集，但主要形成非纤丝聚集物；Aβ : Cu2+=1 : 2时，Cu2+可增强AChE诱导Aβ纤丝形成作用；而在Aβ : Cu2+=1 : 1时，Cu2+增强AChE诱导Aβ纤丝形成作用不明显。2）分子动力学模拟结果显示，Aβ His13结合Cu2+可能造成AChE-Aβ复合物的解离，而His14结合Cu2+可能轻微增加AChE-Aβ复合物稳定性。3）Cu2+-Aβ互作过程中，以及Cu2+诱导形成的Aβ聚集物作用于细胞后，均可诱发H2O2产生；该作用不受AChE影响；Cu2+-AChE-Aβ复合物具有明显的神经毒性。4）分子模拟结果显示，MTDLs可以与TcAChE的催化位点和外周阴离子位点结合。5）不管是在非细胞体系，还是在原代海马神经元培养体系中，MTDLs均能够抑制Aβ-Cu2+互作导致的H2O2产生。6）MTDLs能够明显抑制Aβ-Cu2+-AChE所致的神经元毒性，并显著改善快速老化痴呆模型小鼠SAMP8和东莨菪碱所致的小鼠学习记忆功能障碍。上述研究结果将有助于解析Aβ异常聚集和沉积的详尽机制，并为研发靶向Aβ聚集的AD疾病修饰新药提供新的理论线索和有潜在价值的先导。