基于甘露糖靶向的糖受体类铂抗肿瘤配合物的研究

Changes in cell surface glycosylation is one of the general features of malignant transformation and tumor progression. In particular, high-mannose type oligosaccharides are expressed on the surface of various cancer cells; however, they are not commonly found on the surface of normal cells. Because mannose is prevalent as the terminal sugar of glycans in cancer cells, terminal oligomannosides are attractive therapeutic targets. Thus, we intend to introduce mannose receptors to platinum complexes, and design three series of platinum complexes. On one hand, the cytotoxicity of the mannose receptors can increase; on the other hand, the mannose receptors can selectively bind to the mannose on the surface of cancer cells, which can help platinum complexes enter the cancer cells and obtain a synergistic effect on targeting the cancer cells. In addition, we will study the binding affinity and selectivity of the complex with monosaccharide by 1H NMR spectroscopy. Additionaly, the in vitro antitumor activities of these platinum complexes against different cell lines are tested by MTT assay, and in the basis of these results, the relationships of structure, targeting properties and antitumor activity of compounds are systematically summarized, which may deliver a new view for the design of targeted anticancer drugs beyond those currently in use.

肿瘤的生长与细胞表面的聚糖类复合物息息相关，其中高甘露糖基聚糖在部分肿瘤细胞表面具有较高的表达，而在正常细胞中却较少，因此肿瘤细胞表面的高甘露糖基为抗肿瘤药物的开发提供了新的靶点。我们拟将甘露糖受体引入到铂类抗肿瘤药物中，设计并合成三类基于甘露糖靶向的铂（II）和铂（IV）类抗肿瘤配合物。这样既可以克服甘露糖受体抗肿瘤活性低的缺点，又可以利用它们与肿瘤表面甘露糖特异性结合的特点，将铂类抗肿瘤药物靶向运输到肿瘤细胞，进而发挥协同抗肿瘤的作用。另外，通过核磁滴定法研究化合物对甘露糖的选择性和靶向性，并结合化合物的体外抗肿瘤活性，探讨化合物结构、靶向和抗肿瘤活性之间的内在关系，获得具有甘露糖靶向的有效抗肿瘤铂类药物前体，为靶向铂配合物的设计提供新的思路。

传统的铂类抗肿瘤药物在肿瘤治疗中发挥了巨大的作用，在目前临床肿瘤化疗中使用比例超过50%，但其较大的毒副作用及不可避免的耐药性大大限制了其临床使用。因而克服这些问题对于肿瘤的化疗具有重要意义。肿瘤的生长与细胞表面的聚糖类复合物息息相关，其中高甘露糖基聚糖在部分肿瘤细胞表面具有较高的表达，而在正常细胞中却较少，因此肿瘤细胞表面的高甘露糖基为抗肿瘤药物的开发提供了新的靶点。本课题首先通过按计划合成了三乙基苯类甘露糖受体，并且通过了核磁及元素分析确证了化合物；其次我们合成相关的二价铂配合物及四价铂配合物。在四价铂合成的过程中偶然间发现轴向为酯基的四价铂很容易水解，通过紫外动力学研究方法研究显示水解速率受到载体基团的影响，载体基团的供电子能力越强，则水解速率越快。同时我们尝试将甘露糖受体引入铂配合物，但由于甘露糖受体配位点较多，提纯较难，且对酸碱都不太稳定，因此我们通过智能纳米载药系统共转运甘露糖受体与铂配合物。结果显示甘露糖受体可以增强铂类药物对肿瘤细胞的敏感性，并可以克服顺铂的耐药性，基本完成了预期，为药物协同抗肿瘤作用的提供了基础。这些研究对四价铂类抗肿瘤配合物的设计具有非常重要的指导意义，并为靶向金属抗肿瘤配合物的设计提供新的思路。.目前以此基金作为第一标注已发表论文8篇，其中自然指数期刊3篇，此外还有两篇论文审稿后在修改中。该项目研究成果已提交申请国家发明专利3项。在项目执行期间参加国外学术会议一次，并做邀请报告；参加国内学术会议两次。此外，本项目已联合培养硕士研究生3人。