骨桥蛋白调控肿瘤微环境及肿瘤细胞上皮间质转化的作用及其机制研究

骨桥蛋白（OPN）是一种细胞外基质蛋白，临床资料分析发现OPN表达升高与肿瘤转移关系密切，但其作用机制尚不完全清楚。我们前期的研究结果显示OPN可能是调节炎症反应的重要因子，通过调节Kuffer细胞分泌IL-6、TNF-alpha等炎症因子，改变组织微环境。除了调节微环境中细胞因子的表达，我们前期的研究还发现OPN对于维持肿瘤细胞的存活和迁移也十分重要。因此，OPN可能从调控肿瘤微环境和肿瘤细胞的存活和迁移两方面，调控肿瘤转移。本项目将在前期工作基础上，利用OPN敲除小鼠和经典的二乙基亚硝胺（DEN）致肝癌模型，阐明OPN在调控肿瘤微环境和肿瘤细胞上皮间质转化中的作用及其作用机制。这些问题的阐明将形成具有原始创新和自主知识产权的研究成果，揭示肿瘤复发和转移的分子机制，为肿瘤诊断和发展肿瘤治疗新策略提供理论基础。

【原计划研究内容】：.探讨骨桥蛋白（OPN）在肿瘤发生的起始、促进和进展三个不同阶段中的作用及其相关机制。.1）在肿瘤的起始阶段，OPN促进肝卵圆细胞增殖和存活的分子机制；.2）在肿瘤的促进阶段，OPN调节Kupffer细胞表达IL-6、TNF-β等炎症因子的作用；.3）在肿瘤的进展阶段，OPN调节上皮间质转化和肿瘤细胞干性的作用； .【实际完成情况】：.按计划完成了研究内容。.目前被大家广泛认识的是细胞外间质的骨桥蛋白，而细胞内骨桥蛋白的作用和功能则知之甚少。我们利用乙酰氨基酚(APAP)、二乙基亚硝胺（DEN）和胆碱缺乏乙硫氨酸（CDE）三种动物模型探讨了细胞内骨桥蛋白和分泌型骨桥蛋白在肝急性损伤和修复、炎症反应和肿瘤转移不同阶段中的作用。发现细胞内骨桥蛋白可以抑制肝毒性药物的代谢，降低肝损伤；负向调节kuffer的炎症反应，抑制炎症因子的表达。而分泌型骨桥蛋白则与卵圆细胞的增殖、迁移、上皮-间质转化相关；参与维持肿瘤细胞的干性特征。