糖工程技术与铂类抗肿瘤药物的靶向性改造

铂类抗肿瘤药物被广泛应用于多种恶性肿瘤的临床化疗。但是其毒副反应、抗药性、生物利用度低等极大地影响了它们的使用效果和更为广泛的应用。发展靶向药物是解决铂类药物毒副反应的最有效途径之一，但是，这方面的研究一直以来尚未取得大的进展。由于糖链介导的细胞间相互作用和识别在肿瘤发展过程中所起到的关键作用，本项目中，我们将运用糖链对肿瘤细胞的定向识别来设计合成糖类导向的新型主动靶向铂类药物输送体系。项目主要研究内容：1）化学酶法合成糖链作为载体的铂类靶向药物输送体系；2）运用配体交换和"点击化学"等对铂类化合物库进行快速扩增；3）体内外抗肿瘤活性筛选、抗药性评价和靶向作用机制研究。运用糖类作为载体的靶向药物还能改善药物的水溶性，提高生物利用度；而糖链的引入尤其是非天然糖链的引入有望改变铂类药物的作用机制，进而改变母体药物的抗药性。项目研究成果将为发展其它靶向性抗肿瘤药物和抗生素提供新的解决途径。

铂类抗肿瘤药物被广泛应用于多种恶性肿瘤的临床化疗，但是其毒副反应、抗药性、生物利用度低等极大的影响了它们的使用效果和更为广泛的应用。在本项目中，我们利用糖链介导的细胞间相互作用和识别，设计合成了一系列以肿瘤相关糖抗原为载体和靶向试剂的铂类药物输送体系。在研究过程中构建了“一锅多酶”为基础的多个酶法合成模块，发展了复杂肿瘤相关糖抗原的酶法模块化组装策略，同时将有机合成化学理念应用于糖链的酶法合成，发展了“底物工程”策略来调控细菌来源糖链合成相关酶的底物选择性，首次让细菌来源的糖基转移酶实现了之前只有哺乳动物来源的糖基转移酶才能完成的糖基化反应。运用所发展的模块化组装策略化学酶法合成了一系列铂类药物的靶向输送体系。