创伤后应激障碍与重性抑郁障碍特异性脑神经内表型的表观遗传学研究

Although it is demonstrated that mental disorders are associated with the interactions of a number of risk genes, however, no study has uncovered unique loci that confer vulnerability to any psychiatric disorder. Recently, more and more studies focused on the link between epigenetic effects like DNA methylation and the development of psychiatric disorders. Studies have shown that stress-related psychiatric disorders are embedded via epigenetic changes in key genes of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis (HPA axis). Some advanced studies combined the epigenetic changes of the HPA genes and MRI neuroimaging features in structure and function, revealing the neural endophenotypes in psychiatric disorders linking to DNA methylation changes. Among these studies, major depressive disorder (MDD) and posttraumatic stress disorder (PTSD) are most commonly reported. Exposure to stressful or traumatic life events is one of the strongest risk factors for both MDD and PTSD. Moreover, there are overlaps in these two disorders in clinical manifestation and neuroimaging biomarkers. Therefore, the present study aims to investigate the shared and diagnosis-specific neural biomarkers that are associated with HPA gene methylation in MDD and PTSD. Ultimately, these findings will provide scientific basis for precision medicine clinically.

精神疾病的发病机制尽管与多个致病基因交互作用有关，但目前尚未发现与任何精神疾病直接相关的特定基因。近年来，越来越多的研究指向表观遗传学DNA甲基化与精神疾病发生发展的关系。研究显示下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）基因的甲基化异常与应激相关精神疾病关系密切。部分前沿研究将HPA轴关键基因甲基化与MRI脑影像结构和功能指标结合，揭示了精神疾病中与异常甲基化相关的脑神经内表型，其中重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）、创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder, PTSD）获得了最广泛的报道。创伤性应激事件同为MDD与PTSD最强的致病风险之一，且二者在临床症状和脑影像生物学标记上均存在部分重叠。因此，本研究旨在探索MDD和PTSD中HPA轴基因甲基化相关的共同以及诊断特异性神经生物学标记，为临床精准治疗提供科学依据。

研究发现下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）基因的甲基化异常与应激相关精神疾病关系密切。部分前沿研究将HPA轴关键基因甲基化与MRI脑结构和功能指标结合，揭示了精神疾病中与异常甲基化相关的脑神经内表型，其中创伤后应激障碍（PTSD）、重性抑郁障碍（MDD）获得了最广泛的报道。创伤性应激事件同为PTSD与MDD最强的致病风险之一，且二者在临床症状和脑影像生物学标记上均存在部分重叠。这使得探究PTSD和MDD中与HPA轴基于DNA甲基化相关的共同和特异性神经内表型成为可能。. 在研究中，PTSD患者和对照者之间存在脑表征和脑网络差异，且这些脑影像差异与PTSD症状、认知功能、睡眠相关，而这些关联可能需要考虑基因单核苷酸多态性的作用以提高特异性；同时，我们发现基于PTSD患者节点到脑网络的连接特征可以鉴别PTSD患者和创伤后健康对照者；此外，我们还分析了地震创伤幸存者的临床相关资料，发现幸存者在地震后2周时PTSD症状之间的关联度最弱,而2周时的地震经历+日常功能+躯体症状+睡眠情况预测幸存者在地震后3月时罹患PTSD的准确率最高。我们还观察到PTSD共病MDD在右杏仁核基底外侧部和中央内侧部的静息态功能连接方面发生改变。在MDD患者中，我们发现抗抑郁治疗后早期疗效与左侧海马的功能连接有关，而经过长期规律的药物治疗其社会功能和生活质量在一年内可持续改善。在表观遗传数据初步分析中，我们发现PTSD和MDD易感基因FKBP5和NR3C1基因DNA甲基化水平与对照组相比存在差异；在PTSD患者中，FKBP5_23|102位点甲基化水平与中央前回-楔叶形态相似值成正相关。关于对PTSD、MDD和对照被试者的表观遗传数据和脑影像数据的更进一步关联整合分析还在进行中。. 目前，我们发现了PTSD和MDD患者脑表征和脑网络差异，明确了PTSD和MDD基于HPA轴易感基因的表观遗传学表征存在差异。根据我们初步分析表观遗传数据和脑影像数据的结果，我们可以看到在PTSD发生发展过程中表观遗传学与脑神经内表型之间的复杂关系，提示我们这些神经内表型可能作为治疗潜在靶点。