泛素连接酶降解癌基因蛋白AIB1的分子机制及抑制肿瘤功能的研究

AIB1/SRC-3是一个恶性癌基因，在乳腺癌中有10%的扩增和60%的过量表达，同时又是雌性激素受体共同激活子。在乳腺癌病人中AIB1和HER2同时过量表达导致对抗肿瘤药物的抗药性。AIB1癌蛋白降解信号（degron）在泛素蛋白酶降解系统中起了重要的作用（Li C, et al, 2008, Mol Cell，31, 835），但其调控蛋白降解的分子机制如泛素化所起的作用还很不清楚。最近我们发现了一个泛素E3连接酶（AIB1-E3）能够结合并降解AIB1。更突出的是AIB1-E3基因位点具有LOH缺失现象，因此AIB1-E3很可能是一个新的肿瘤抑制基因。我们将研究AIB1-E3泛素连接酶降解AIB1癌蛋白的分子机制以及与降解信号的关系，确定AIB1-E3对基因组表达的影响及特征指纹，同时研究其作为潜在新的肿瘤抑制基因的生物功能。通过这些研究希望能探索乳腺癌预防，诊断与药物治疗的新战略。

AIB1/SRC-3 是雌雄激素受体(ER和AR) 的共同激活子和癌基因。我们的研究表明在癌细胞中AIB1-E3泛素连接酶复合体调控AIB1癌蛋白降解, 在复杂多样的癌细胞中，这成为调控AIB1癌蛋白降解的一种新的分子机制。我们的研究揭示了这一泛素连接酶复合体的分子组成和功能、作用过程以及细胞信号对其的调控。AIB1-E3 复合体是一种Cullin3类的泛素连接酶，其中包含SPOP、Cul3和Rbx1，它能促进靶蛋白的泛素化，进而蛋白质的降解。AIB1-E3直接作用于AIB1的磷酸化降解信号，在这一过程中磷酸化对其起调控作用。酪蛋白激酶能促进此降解信号的磷酸化，进而促进该蛋白的降解。在肿瘤细胞中通过shRNA降低和过表达该E3泛素连接酶的实验进一步表明此泛素连接酶降解AIB1，抑制肿瘤细胞生长、扩散和转移，同时两个代表性的促进癌细胞扩散转移的基因IGF1和MMP-2的表达明显降低，提示它们可能起重要介导作用。此AIB1的泛素连接酶基因位点在乳腺肿瘤中具有高缺失现象，进一步解释了其具有潜在的肿瘤抑制基因的生物功能。新的肿瘤细胞信号调控机制的发现将会对探索新的医药研发具有积极意义。