基于出生队列的0-2岁儿童生长发育动态变化与FTO基因、ZNF基因多态性影响青春期智力发育的研究

Investigations into intellectual development during puberty, the last golden stage for intellectual development, are largely missing from the literature. In China, poor intellectual development among children in poor areas have not be well addressed, which impedes their personal development and health status during adulthood. To the best of our knowledge, birth cohort study on the effect of early life growth and gene on pubertal intellectual development has not been reported worldwide. Path analyses and longitudinal data analyses will be performed by incorporating latest findings on the effect of gene on physical and intellectual development and our results on the associations between growth and intellectual development. The present study aims at revealing the long-term effect of early life growth on intellectual development, identifying high-risk genotypes of the FTO and ZNF gene, and establishing a latent model on the associations among early life growth, genotype, and pubertal intellectual development. Our findings will unveil the critical window for pubertal intellectual development, suggest the normal range for early life growth, and elucidate the mechanisms through which early life growth and gene influences pubertal intellectual development. The present study will enrich current body of knowledge on the contributory factors of intellectual development, which facilitates early identification of at-risk individuals and allows for evidence-based, personalized decisions regarding prevention and intervention for poor intellectual development.

青春期是智力发育最后的“黄金时期”，但青春期智力发育的相关研究一直被忽视，导致我国贫困地区儿童智力发育落后的不良局面长期未得到改善，将严重制约成人后的发展与健康。目前国内外基于出生队列的早期生长发育动态变化与基因影响青春期智力发育的研究还未见报道。本项目着眼于国际上基因与体格和智力发育的最新研究成果，以及前期出生队列体格发育与智力发育的关联分析结果，拟采用先进的基因与环境关联路径分析及纵向数据分析技术，阐明早期生长发育对青春期智力发育的远期效应，鉴定FTO、ZNF基因的高风险基因型，构建早期生长发育、基因和青春期智力发育的关联模型。本研究不仅可明确生长发育影响青春期智力发育的关键阶段及早期生长发育动态变化的适宜范围，还有助于揭示早期生长发育动态变化与基因对青春期智力发育的作用机制，推进青春期智力发育因果关联和早期预警的研究进展。为提高青春期智力发育水平，实施精准预防与干预措施提供科学依据。

本研究聚焦我国西部贫困地区儿童智力发育落后现状问题，抓住青春期这一智力发育最后的“黄金时期”。基于既往出生队列研究基础，通过婴幼儿阶段（出生时、1月龄、3月龄、6月龄、9月龄、12月龄、18月龄和24月龄）的体格发育数据拟合头围、体重和身长的发育轨迹，计算生长发育斜率评估生命早期生长发育变化水平。据此对青春期阶段生长发育和智力发育情况继续进行随访调查，并收集儿童体格发育相关易感基因多态性（FTO基因与ZNP基因）和前期队列中未充分考虑的儿童心理、学业时间和体育运动等相关信息。采用混合效应模型评价0-2岁生长发育动态变化、FTO与ZNP基因多态性对青春期智力发育与体格发育的主效应与交互效应。交互效应评价方法是将0-2岁生长发育斜率与基因多态性的乘积项放入模型进行评估。最终采用结构方程模型分析不同随访阶段信息之间的作用路径与复杂关联。研究结果证实：1. 我国贫困地区0-2岁婴幼儿生长发育水平（尤其是男童）低于世界卫生组织标准；2. 0-2岁体重、身长和头围的增长速率与青春期智力发育不同维度和体格发育存在显著关联，且0-1岁的体格发育更为关键；3. ZNP基因多个位点多态性与青春期智力发育不同维度与体格发育存在关联， FTO基因位点多态性的关联则不显著；4. ZNP基因、FTO基因与0-2岁生长发育对青春期智力发育和体格发育的影响存在交互效应；5. ZNP基因可通过影响0-2岁阶段生长发育进而影响青春期智力发育与体格发育。研究结果提示尽早对贫困地区婴幼儿开展针对性的营养干预策略是提高早期生长发育水平，改善未来智力发育与体格发育的有效手段。ZNP基因作为与身高指标紧密关联的基因类型，发现该基因相比肥胖易感基因FTO基因与各阶段的智力发育关联更为密切。身高作为一个反应长期营养状况的指标，提示青春期智力发育和体格发育水平受到长期营养的影响，短期的营养状况改变并不足以支持对儿童生长发育的长期效应，所以坚持长期规范的膳食计划是改善儿童智力发育与体格发育的重要措施。