新型脑啡肽类似物的设计合成及其在坐骨神经痛模型中的镇痛活性研究

Sciatica occurs when there is pressure or damage to the sciatic nerve, it is one of the most commonly encountered chronic pain. If the sciatic pain is persistent and getting worse, opioid medication may be used to cure the pain. However, long-term usage of opioids will cause many side effects, such as addiction and tolerance, which greatly hampered the usage of these drugs. Considering that there are huge populations suffering from sciatica in China, it is important to develop new analgesics with good activity and low side effects. δ-Opioid receptor is a promising drug target to treat chronic pain, enkephalin is its endogenous agonist. Because enkephalin is believed to be less toxic and more biocompatible than traditional opioids, it has attracted great interest of medicinal researchers. In the present proposal, in an effort to improve the stability, reduce the structure flexibility and enhance the bioavailability of enkephalin, we design and synthesize a series of novel enkephalin analogues employing multiple unnatural building blocks. The affinity and stability of the analogues will be determined by several in vitro assays. The analogues with good activity will be further tested by the in vivo sciatica pain models.

坐骨神经痛多由外界压力或对坐骨神经的损伤造成，是一种常见的慢性痛，严重的患者需要使用阿片类药物止痛，然而由于阿片类药物长期使用容易导致耐受成瘾等副作用，大大限制了这类药物的临床应用。我国坐骨神经痛的患者人数众多，所以开发一种高效且低毒副作用的新型替代药物具有重要的医疗和社会价值。δ-阿片受体是一类治疗慢性疼痛的新兴靶点，脑啡肽作为其内源性配体，具有生物相容性高且毒副作用小的特点，是一类备受关注的具有潜在应用价值的阿片肽。然而，由于脑啡肽自身稳定性较差且不易透过血脑屏障等缺点，很大程度上影响了其临床开发应用。本项目拟从脑啡肽的结构出发，以提高多肽稳定性、降低结构柔性和提高生物利用度为目的，采用多种非天然化学修饰砌块，设计并合成一类全新的脑啡肽类似物。并利用多种离体实验检测类似物的阿片受体亲和能力和酶解稳定性，挑选出活性较高的类似物检测其在活体动物坐骨神经痛模型中的镇痛能力。

随着近年来社会节奏的加快和生活方式的改变，以坐骨神经痛为代表的持续慢性疼痛发病率呈现逐年增长的趋势，这类疾病会给患者带来巨大的疼痛，影响患者的活动工作和情绪，严重降低了患者的生活质量，同时给家庭和整个社会带来沉重的负担。因此，寻找慢性神经痛治疗的替代药物日益成为医药界的热点，随着研究的深入也将促进多种新型治疗药物的研发和临床应用。多肽药物作用高效且靶向性强，毒副作用低使用安全，被认为在药物化学研发领域具有较高的研发价值和应用前景。阿片肽作为多肽药物中的一类，在痛觉信息的传递和调节过程中起着重要作用，相比与传统阿片药物在疼痛治疗中更具优势。因此发展具有较高生物利用度且毒副作用低的新型多肽药物用于疼痛治疗已成为医药界领域的关键课题之一，并且具有重要的临床医学价值和社会意义。. 项目立项实施以来，研究组对系列阿片肽主链骨架和取代基团进行修饰研究，系统分析阿片受体与疼痛治疗及副作用之间的联系。研究组通过改造酶切位点和限制多肽结构柔性两方面进行系统性结构优化和改造，构建了一系列新型阿片肽类似物，通过分子细胞平台、离体组织平台、在体动物平台综合阐明该化学修饰策略对慢性痛在内的多种类型疼痛的影响。利用多学科交叉优势，综合筛选评估并发展针对疼痛治疗具有高镇痛活性、高药物稳定性且具有自主知识产权的创新性阿片肽镇痛候选药物，为进一步阐明阿片肽与阿片受体相互作用并有效透过血脑屏障发挥镇痛作用提供理论依据和实践基础。. 本项目在研究期间已在国际期刊发表高质量SCI论文3篇，其中SCI二区论文2篇，三区论文1篇。申请国家发明专利1项，培养硕士研究生4名。项目按照计划执行，按照研究计划完成了预期目标。