新型双嘧啶核苷类似物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病，嘧啶核苷类药物在肿瘤疾病的治疗中起着重要作用。本项目以单糖为原料，经过氧化、杂D-A等反应合成新的含有两个异头碳的高碳糖，再将其与嘧啶或氮杂胞嘧啶碱基反应生成四个系列的双嘧啶核苷类似物，探索优化碱基与高碳糖反应合成双碱基核苷的方法，制备带有不同取代基的双嘧啶核苷类似物，并对其抗肿瘤活性进行评价，筛选出2～3个候选化合物，进一步对其作用机制和初步的药代动力学方面进行研究。.该项目是在本课题组发现的C10高碳糖合成新方法的基础上展开，并且已初步证明所合成的双碱基核苷具有明显的体内抗肿瘤活性，有良好的工作基础和可行性；C10和C12高碳糖双碱基核苷研究工作是国内外首次开展，不仅具有重要的理论研究意义，而且具有潜在的实际应用价值，为开发我国自主知识产权的新型抗肿瘤药物奠定基础。

本项目探索并优化了C10高碳糖及双嘧啶核苷类化合物的合成方法，并利用该方法制备了三个不同系列近三十个新型的双嘧啶核苷类及新型双杂环核苷类似物。对所合成的化合物进行了食管癌Ec9706细胞、SMMC7721、人食管癌Ec109细胞、人胃癌MGC-803细胞、人前列腺癌PC-3细胞的体外抗肿瘤活性评价及小鼠S180实体瘤体内抗肿瘤活性评价，对化合物11进行了大鼠体内代谢研究。研究结果表明合成的双嘧啶核苷类化合物无体外抗肿瘤活性，体内抗肿瘤活性相当或优于抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶和卡培他滨，毒副作用大为降低；所合成的新型双杂环核苷类似物具有较好的体外抗肿瘤活性。相关研究内容发表论文8篇，其中SCI收率8篇；中国发明专利授权2项；培养博士研究生3名，硕士研究生5名。按计划完成了项目计划研究内容，为候选化合物的深入研究奠定了良好的基础。