加兰他敏的全合成研究

(-)-Galanthamine, an alkaloid isolated from the Caucasian snowdrop, Galanthus woronowii, and also from another species of the Amaryllidaceae family, Lycoris radiate, is a prescription drug for the treatment of Alzheimer’s disease in Europe and the United States. It has a unique dual mechanism on the cholinergic system, not only inhibiting acetylcholinesterase (AChE) activity but also allosterically modulating the nicotinic acetylcholine receptor. Owing to the scarce supplies from threatened botanical sources and the high cost of its isolation from daffodils, many organic chemists have endeavored to develop the highly efficient approach for the total synthesis of galanthamine and to produce this drug. In this project, we designed a novel, practical and efficient synthetic strategy for galanthamine and a serious of other natural products based on our developed palladium-catalyzed method for the synthesis of 3,4-fused benzofurans and organo-catalyzed asymmetric Michael addition as key steps. This new strategy and synthesis must be of great relevance to our further total synthesis of the more challenging alkaloid-based natural products. The value of this research subject is that it enriches the chemistry of alkaloids total synthesis, and it has also potential applications in the lead compound discovering.

加兰他敏是一种从石蒜科植物中提取出来的生物碱，已在欧洲和美国被用作阿尔茨海默症的早期临床治疗药物。其不仅具有强效的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制活性, 还具有神经元烟碱受体构象调节作用。由于提取物种稀少，且提取工艺复杂, 故加兰他敏的价格一直居高不下。有鉴于此, 合成化学家一致致力于发展加兰他敏的简洁、高效全合成来提供该药物。本项目拟应用我们自己发展的钯催化反应构建3,4桥环苯并呋喃的新方法和有机催化的不对称michael加成反应作为关键反应步骤，设计制定新颖、简洁、高效的合成路线，以完成加兰他敏及其它该类天然产物的全合成。开展本课题的研究不仅对丰富生物碱的全合成研究具有学术意义，而且对相关先导化合物的发现具有潜在的实用价值。

加兰他敏和力可拉敏是从石蒜科植物中提取出来的重要生物碱，其中，加兰他敏已在欧洲和美国被用作阿尔茨海默症和其它记忆障碍性疾病的临床治疗药物，它不仅具有强效的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制活性, 还具有神经元烟碱受体构象调节作用。由于提取物种稀少，且提取工艺复杂, 故加兰他敏的价格一直居高不下。有鉴于此, 合成化学家一直致力于发展加兰他敏的简洁、高效全合成来提供该药物。基于这些事实，我们开展了加兰他敏和力可拉敏简洁、高效全合成研究。我们首先发展了通过钯催化分子内Larock反应构建3,4桥环苯并呋喃的新方法，并应用该方法构建了它们的ABD三环骨架；为了实现它们的催化不对称合成，我们进一步发展了钪/双氮氧化合物配体复合物催化的苯并呋喃酮与甲基乙烯基酮进行不对称加成反应构筑关键手性季碳中心的新方法。通过应用这两个金属催化的反应作为关键反应步骤，我们最终实现了加兰他敏和力可拉敏全新策略的不对称全合成。本课题的研究不仅对丰富生物碱的全合成研究具有学术意义，而且加兰他敏的合成路线具有应用价值。