新型核苷类似物的设计、合成和抗肿瘤活性研究

Nucleosides are very important entities for development of antitumor and antivirus agents. The recent acceleration in the identification and characterisation of new molecular targets for cancer has focused considerable interest on the nucleoside chemistry and development of new anticancer agents from them. However, it has also been found that nucleoside drugs suffer from drug resistance(including mutidrug resistance). On the other hand, several disadvantages, including clinical toxicity, low absorption and fast metabolism are usually existing in current nucleoside drugs. With the aim of overcoming the drawbacks of nucleoside drugs, our research bases on structure and activity analyses of clitocine and its derivatives by computer-aided drug design, and several structure modifications are suggested to improve activity. Based on these suggestions, referred to the structure of antiviral drug AZT and design of the third generation antisense drugs thio-phosphoramidite, two series of new structural analogues of clitocine are designed. These new analogues will be synthesized, and whose antitumor activities against some tumor cell lines will be screened. Synthetic strategy and methods will be developed for the synthesis of unique 2',3'-dideoxy-3'-azo(amino) sugar type clitocine analogues, which could provide insights and new chemical entities for development of antitumor drugs.

核苷类化合物在抗肿瘤及抗病毒方面有着重要的作用，其化学及药物研究一直是医药界所关注的焦点。目前使用的核苷类抗肿瘤药物存在着耐药性（包括多药耐药性）的问题。另外，核苷类药物普遍存在毒副作用较大、吸收差和代谢快等缺点。本课题以具有抗肿瘤活性的天然核苷类物质克力托辛的结构为基础，采用计算机辅助药物设计的方法对克力托辛及其衍生物的活性进行归纳和总结，提出结构改造建议。结合已知核苷类药物齐多夫定（AZT）和硫代-phosphoramidite 的结构特点，设计出两个系列的新型克力托辛衍生物，制定合理的合成路线并合成这些化合物，探索其对于几种小鼠肿瘤细胞系和人癌细胞系的抗肿瘤活性。本研究可为具有独特2',3'-二脱氧-3'-叠氮基（氨基）糖基结构的新型克力托辛类似物提供合理的合成策略和方法；同时能为寻找、发现活性更强、作用更持久、毒性更低的肿瘤治疗药物提供新型药物分子实体以及开发参考建议。

Clitocine，6-氨基-5-硝基-4-（β-D-呋喃核糖基氨基）嘧啶，是一种从蘑菇 Clitocybe inversa 中分离出的天然核苷。研究发现，Clitocine 及其衍生物的抗肿 瘤活性良好。本文对 Clitocine 的结构进行修饰和改造，应用线性合成法和汇聚 合成法合成了一系列2-脱氧Clitocine和它的衍生物，为新型Clitocine衍生物提供 合理的合成策略和方法。. 首先研究了 2，3-二脱氧-3-叠氮基核糖的合成方法，比较了三种合成 1-叠氮 基-2-脱氧核糖的途径，接着 5 位上保护基，3 位空间位置反转上甲磺酰基，得到 1-叠氮基-2-脱氧-3β-O-甲磺酰基-5-O-对氯苯甲酰基核糖，随后选择性氢化 1-叠氮 基，得到制备最终产物 1-氨基-2，3-二脱氧-3-叠氮基-5-O-对氯苯甲酰基核糖的 关键中间体 1-氨基-2-脱氧-3β-O-甲磺酰基-5-O-对氯苯甲酰基核糖。总收率为 5.1%。接着以 2-脱氧-D-核糖为起始原料，经过甲基化、上保护，Mitsunobo 反 应和叠氮化得到 1-甲氧基-3-叠氮基-5-O-叔丁基二甲基硅基-2, 3-二脱氧-D-核糖， 总收率为 19.7%。. 其次以 1-氯-2-脱氧-3，5-O-二对氯苯甲酰基核糖为原料，经过 1-叠氮化，选 择性氢化 1-叠氮基，得到 1-氨基-2-脱氧-3，5-O-二对氯苯甲酰基核糖，接着与 4,6-二氯-5-硝基嘧啶发生偶联并去保护得到最终产物 2-脱氧 Clitocine，其中异头 碳混合物 α:β=4:1。. 最后应用汇聚合成法分别合成了 2-脱氧 Clitocine 及其碱基取代的衍生物。 以 1-甲氧基-3,5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖为起始原料经过 1-乙酰氧基化 及 1-氯化分别得到 1-乙酰基-3,5-O-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖和 1-氯-3,5-O- 二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖，收率最高为 79%和 76%。接着分别与 4,6-二氨 基-5-硝基嘧啶偶联并去保护基得到 2-脱氧 Clitocine，产物几乎全部为 β 构型。 之后应用同样的方法与合成的碱基衍生物 发生糖苷化反应并去保护得到 2-脱氧 Clitocine 碱 基取代碱 基取代的衍生物，总收率分别为 24%和 3%。