基于结构限制和侧链修饰的新型皮啡肽类似物的设计合成及镇痛活性研究

Dermorphin is a highly potent endogenous μ-opioid receptor (MOR) selective opioid ligands. It has many physiological functions especially in alleviating pain, which attracted great scientific attention in attempts to replace morphine in clinical practice with novel analgesics devoid of dramatic side effects. Since its discovery, dermorphin has aroused considerable interest. However, the dermorphin based analgesic drug development is greatly hindered , because of the structural flexibility and uncertainty of the structural determinates of the peptide. A important way to explore the structural features of the peotide is the introduction of unnatural structural unit into the peptide, which could shed light on the structure-activity realtionship of the peptide. In this proposal the computer-aided-drug-design method will be employed to explore the interaction characteristics between dermorphin[1-4] and the MOR, to give insight of the structure-activity relationship between the ligand and the receptor. Based on the computational analysis we will introduce some structural modification (sturcutural constraint motif and side-chain substitution) to the dermorphin so as to improve its activity. Then the pharmacological evaluations will be performed to obtain the best analog with good activity and less side effects. This work is designed to gain more profound understanding to the structure-activity relationship between the dermorphin and the receptor, in the hope of developing a potent opioid peptide drug with good medicinal profile.

皮啡肽是一类高选择性激动μ-阿片受体的内源性阿片肽，它参与诸多生理作用的调节，特别是在镇痛方面被视为潜在的可替代吗啡的深层次痛觉调节药物，成为近年来多肽药物研发领域的研究热点。然而由于其结构特性和尚未明确的构效关系，以皮啡肽为模板的痛觉调节药物研发受到很大阻碍。化学修饰多肽在研究结构和功能应用方面有非常重要的作用，通过空间结构限制和修饰原有天然结构能够进一步探讨天然配体的构效关系。本项目拟从研究皮啡肽N-端四肽[1-4]构效关系的角度出发，使用计算机辅助药物设计手段分析皮啡肽[1-4]与阿片受体相互作用的特征，构建含有结构限制单元和侧链基团修饰的皮啡肽[1-4]类似物，通过生理活性检测筛选出具有良好镇痛活性且毒副作用小的类似物。为进一步阐明皮啡肽与受体相互作用的构效关系提供理论依据和实践基础，以期获得具有高亲和能力和高生理活性的阿片肽镇痛药物先导化合物。

阿片肽作为一类高效且高选择性的内源性阿片受体激动剂参与诸多体内生理功能的调节，尤其在痛觉调节方面具有强于吗啡的镇痛能力且不易产生药物成瘾和耐受，被视为潜在的可替代吗啡的深层次痛觉调节药物，但外周给药无活性和难以透过血脑屏障的特点大大限制了这类多肽物质的临床应用。具有四个氨基酸的阿片肽序列： H-Tyr1-D-Ala2-Phe3-Gly4-NH2被认为是阿片受体激动剂的最短有效序列。本项目研究从构效关系研究的角度出发，以上述序列的骨架为基础，通过多种化学修饰的方法进行系统性结构优化和改造构建了一系列新型阿片肽类似物，并研究其构效关系和药理学活性。通过离体亲和以及功能性实验我们发现这类化合物可以高效激活阿片受体，并且具有偏向性激动G蛋白信号通路的特点，具有这种偏向性的化合物被认为在发挥镇痛作用的同时不易产生毒副作用，而多种在体实验进一步验证了这个推论，通过系统性的研究化合物对痛觉抑制，运动协调，药物耐受，胃肠运动，觅药行为等方面的调节作用，我们发现化合物在发挥有效镇痛作用的同时不易产生常见的阿片类副作用。并且化合物外周注射后在多种中枢疼痛模型中表现出明显的镇痛效果，而进一步拮抗剂的实验证实了化合物可以透过血脑屏障在中枢神经系统发挥作用。此外，对部分类似物作用机制进行了探索性研究，发现其具有不同于母体的激活特性。我们的工作为设计新型具有G蛋白信号通路激动偏向性的阿片肽化合物以及探针分子提供了理论及实践基础，并且为进一步开发具有高效低毒特性的镇痛药物提供了全新的模板结构。