光遗传学方法研究腺苷A2AR对早期帕金森病习惯性行为障碍的调控作用及分子机制

Parkinson’s disease (PD) is the most common age-related motor disorder. It is now well established that dopaminergic neurons in the ventro-lateral tier of the substantia nigra pars compacta (SNc), which project mainly to the dorsal lateral striatum (DLS), are the first to degenerate in the initial phase of PD. The DLS has been associated with habitual (or automatic) behavior, consequently the differential loss of dopamine (DA) from this region provides the pathophysiological substrate for the early impairment of skilled, fast, automatic movements (walking, driving, writing…) in early PD. In the recent study, we uncovered that optogenetic activation of A2AR in the DLS concurrent with reward delivery suppressed habit formation, while conditionally knockdown A2AR in the DLS promoted habit formation. Therefore we propose the hypothesis that A2AR in the DLS still exerts a significant role in mediating habit disorder of early PD. Employing standardized habit and skill behavioral science experiment platform and our latest established optogenetic fusion protein—optoA2AR, we plan to transiently activate and conditionally knockdown A2AR in the DLS to explore its function in regulating habit disorder of early PD. Next, we will explore the molecular mechanism underlying which A2AR mediates habit disorder of early PD.

帕金森病（PD）是最常见的年龄相关性运动障碍疾病，发病早期黑质致密部腹外侧带的多巴胺能神经元最先受累，由于其主要投射至调控习惯性行为的背外侧纹状体（DLS），患者便可出现明显的习惯性行为障碍，典型表现为熟练的、连贯的习惯性行为受损，其具体的调控机制尚不明确。本小组前期研究显示：腺苷A2A受体（A2AR）对习惯性行为具有显著的调控作用，使用光遗传学方法与奖赏事件同步瞬时性激活A2AR抑制了小鼠的习惯性行为，反之，条件性敲减A2AR促进了小鼠的习惯性行为。由此提出假说：DLS区A2AR是调控PD习惯性行为障碍的重要靶点。本小组拟使用新近发明的光遗传学融合蛋白optoA2AR来瞬时性激活小鼠DLS区A2AR，并结合Cre/loxp技术条件性敲减小鼠DLS区A2AR，研究A2AR对早期PD习惯性行为障碍的调控作用，并进一步探索A2AR调控早期PD习惯性行为障碍的分子机制。

帕金森病（Parkinson’s Disease， PD）是最常见的年龄相关性运动障碍疾病，在全球范围内约有 700 万人罹患该病。最近的荟萃分析（meta-analysis）总结了近年来 13 项大型流行病学研究数据，显示我国的 PD 患病率接近西方发达国家，总患病率约为 2/10 万人，年发病率约为 797/10 万人，可见 PD 威胁着我国 200多万人的健康。PD患者在疾病早期即可出现熟练性、连贯性动作受损导致的运动迟缓、小写症，以及冻结步态等症状，这些症状成因未明，且对传统的多巴胺替代疗法敏感性差。因此，本项目着重研究PD早期临床症状的发生机制及非多巴胺类药物靶点（腺苷A2AR）的调控作用。本研究发现：1）PD早期运动技能学习（Motor skill learning）及顺序性学习行为（Sequence learning）受损明显，而自发运动（Locomotion）、精细运动（Fine movement）以及习惯性行为学习（Habit learning）则无明显受损。研究结果丰富了对PD早期临床症状的认识，同时也对PD早期诊断具有重要的临床意义。2）抑制腺苷A2AR可显著改善PD早期的运动技能学习及顺序性学习行为障碍。这说明腺苷A2AR是调控PD相关认知功能障碍的重要非多巴胺能药物靶点，对进一步开发及拓展腺苷A2AR拮抗剂药物具有重要价值。