糖尿病引起血视网膜内屏障ABC转运蛋白表达/功能改变的机制及其作为干预靶点防治糖尿病视网膜病变的研究

The injury of inner blood-retinal barrier (IBRB) is one of the characteristics in early diabetic retinopathy, and the ABC transporters are the important components of this barrier. Our primary research data found that ABC transporters were expressed in human and mouse retina, but the expression of ABC transporters were significantly reduced in the retina of diabetic mice. Based on these, we present a platform to diagnose and therapy the diabetic retinopathy by detecting the expression and functions of ABC transporters in the IBRB in the proposal. To prove this concept, we first identify the profiles of ABC transporters’ expression and functions using diabetic mice as models. After that, we further clarify the mechanisms and signal pathways to confirm the roles of ABC transporters in diabetic retinopathy by gene microarray. Finally, the ABC transporters in retina will be as a therapeutic target to restore the functional of inner blood - retinal barrier, and its clinical potential for the prevention and treatment in diabetic retinopathy will be also evaluated.

血-视网膜内屏障破坏是糖尿病视网膜病变早期特征并可引起视力下降甚至致盲；ABC转运蛋白是该屏障的重要组成。本项目前期研究发现人和小鼠视网膜组织中均高表达多种ABC转运蛋白，而这些蛋白在糖尿病模型小鼠视网膜中表达显著降低，基于此，本项目首次提出“血-视网膜内屏障ABC转运蛋白表达和功能下降是糖尿病状态下视网膜生理功能下降甚至发生糖尿病视网膜病变的一个重要因素”这一理论观点，并通过如下研究验证该观点：先通过糖尿病小鼠模型检测血-视网膜内屏障ABC转运蛋白的表达/功能变化，再通过基因表达谱芯片揭示其调控机制及其上游信号通路，并进一步实验揭示调控ABC转运蛋白所引起的后效应及其在糖尿病视网膜病变过程中所起的作用，最后构建动物模型并以ABC转运蛋白作为单一或联合作用靶点干预血-视网膜内屏障破坏，防治早期糖尿病视网膜病变，评价其潜在的临床意义，为糖尿病视网膜病变防治提供新思路和理论依据。

本项目首次提出“血-视网膜内屏障ABC转运蛋白表达和功能下降是糖尿病状态下视网膜生理功能下降甚至发生糖尿病视网膜病变的一个重要因素”这一理论观点，设计相应实验验证该理论观点，并以ABC转运蛋白作为单一或联合作用靶点干预血-视网膜内屏障破坏，防治糖尿病视网膜病变，研究成果将有助于拓展糖尿病病理状态对血-视网膜内屏障破坏机理的认识，为DR早期防治提供新思路和理论依据，也为研发防治药物提供新靶点。经过3年的研究，取得了相应的研究进展：1首次研究结果发现，在糖尿病病理状态下，小鼠眼部视网膜等组织的外排转运蛋白的表达与正常生理状态下相比显著降低，同时，血-视网膜内屏障功能持续性下降，外排转运蛋白的表达下降与血-视网膜内屏障功能下降呈正相关，证实了本项目所提出的理论观点；2 在创新药物治疗方面，首次了研究了纳米柔性脂质体作为眼部药物递送系统，可显著促进角膜药物吸收，并揭示了其吸收机制；首次基于药用辅料PVCL-PVA-PEG设计纳米胶束增溶难溶性药物、提高分子稳定性和存储稳定性，用于构建滴眼液，并显著促进药物在眼部吸收，并揭示其促进眼部药物吸收机制；首次提出“鼻腔黏膜-三叉神经节-角膜神经通路”理论观点，即药物经鼻腔给药后，可主要由鼻黏膜中广泛分布的三叉神经吸收后转运至三叉神经节，进一步递送至角膜神经末梢、视网膜等眼部组织，并以该理论为指导设计“以鼻治眼”，创新性治疗糖尿病眼部并发症；目前无上市眼用纳米药物，其中纳米药物辅料限制是一个重要因素，本课题首次研究基于来源于植物提取物小分子单体瑞鲍迪苷A作为绿色载体的眼用纳米滴眼液及其促进眼部药物吸收作用，选用姜黄素、香豆素-6等为模型药物，构建了瑞鲍迪苷A自组装包封模型药物的纳米滴眼液，并揭示其促吸收机制。通过本课题资助研究，已发表SCI收录期刊论文8篇，参加国内学术会议发言交流，培养副高级技术人员3名，中级技术人员1人，硕士研究生3人。