基于组分药动学的地榆升白“组分药对”相恶配伍规律的研究

"Composition pair" existed in the single herbal conforms to the compatibility principle of seven relations and aims at certain a specific disease. The variations of proportions and components of "Composition pair" may result in the change of efficacy, which may be related with the change of biopharmaceutical property, pharmacokinetics and biological network control in vivo of "composition pair". According to this hypothesis, on the basis of our existing work , based on the holism of TCM and complex system theory, to begin with the mutual inhibition effect and relativity of "tannin-saponin compatibility pair" of sanguisorba., by means of technology methods of molecular imaging, RT-PCR, immunohistochemistry-SP staining, serum pharmacochemistry, Caco-2 cell model, to comprehensively demonstrate the effective material basis of mutual inhibition compatibility principle of the composition pair with leukogenic effects from four levels of "whole-organization-cell-gene", to explore the dynamic principle of dose composition of tannin and saponin on treating leukocyte reduction, to identify the relation of "pattern-dose-action" and "dose threshold" of tannin and saponin, and to give the theory basis for expanding clinical usage and rational use of drug. Meanwhile, to perform the basis study about identification patter of effective substance of "composition pair" for single herb according to the formula compatibility theory, in order to promote the original innovation of Chinese medicine development.

提出"单味药内部存在"组分药对"，其比例发生变化，效应也随之改变，此机理可能与"组分药对"间生物药剂学特性的改变、体内组分药动学及基因表达调控改变有关"的课题假说，在已有工作基础上，以地榆中"鞣质-皂苷组分药对"相恶配伍现象及其相对性为切入点，采用"组分药动学"、分子影像学、RT-PCR及免疫组化染色SP法等技术手段，从二者体外生物药剂学特性相互影响、组分动力学及对骨髓抑制的基因表达调控多层次，从"整体-组织-细胞-基因"四者关联性，多角度揭示地榆升白"组分药对"的物质基础及相恶配伍规律，探究地榆内部鞣质和皂苷两组分治疗白细胞减少症的剂量配比的动态变化规律，明确地榆鞣质和皂苷"单用各有所长，合用则相恶"的"证-量-效"关系及其"剂量阈"，为临床安全合理用药提供理论依据；同时，开展以配伍理论为指导的单味中药"组分药对"药效物质辨识模式的基础研究，推动单味中药研发的原始创新。

本课题结合实验现象，针对工作假说，在已有工作基础上，基于中医药整体观特点及复杂系统科学理论，以地榆中“鞣质—皂苷组分药对”相恶配伍现象及其相对 性为切入点，以组分药动学方法为主线，综合数据聚类分析法、分子影像学、逆 转录 PCR 技术及免疫组化染色 SP 法、Caco-2细胞模型等技术手段，从二者体内肠吸收动力学、血药动力学及对基因调控改变 多层次，从“整体—组织—细胞—基因”四者关联性，多角度揭示地榆升白“组分药对”的物质基础及相恶配伍规律及作用机制，探究地榆内部鞣质和皂苷两组分治疗白细胞减少症的剂量配比的动态变化规律，明确地榆鞣质和皂苷“单用各有所长，合用则相恶”的“证—量—效”关系。.采用药代动力学相关技术和方法研究地榆鞣质和皂苷组分不同比例配伍时儿茶素、表儿茶素和地榆皂苷Ⅰ 3 种有效成分的体内过程及相互作用，揭示 2 种组分配伍的生物效应相互作用。结果表明，地榆鞣质和地榆皂苷均具有升高白细胞活性，且鞣质的升白活性优于皂苷；当总鞣质与总皂苷的剂量配比在1:1~6:1范围内时，二者在升高白细胞药效上表现出拮抗效应，配伍上表现出“相恶”现象。但是当总鞣质与总皂苷的剂量配比高于6:1时，二者“相恶”减弱，并随着皂苷的剂量减少而呈减小趋势，直至8:1以上时，相恶消失，二者呈现协同增效作用。.以鞣质与皂苷为研究对象，以Caco-2细胞和在体肠灌流为研究手段，分别测定鞣质以及不同比例的鞣质与皂苷组合物的肠吸收动力学参数，探明了鞣质与皂苷组分的吸收动力学相互影响，研究表明：地榆鞣质和皂苷不同比例配伍对鞣质的肠细胞透过性具有显著影响；采用药代动力学相关技术和方法，研究地榆鞣质和皂苷不同比例配伍血药动力学相互影响，结果表明，地榆鞣质与皂苷组分 8∶1配伍时儿茶素、表儿茶素和地榆皂苷Ⅰ在大鼠体内均表现出良好药动学行为，可作为地榆鞣质和地榆皂苷组分配伍比例的参考。