用于肿瘤靶向治疗的新型抗体融合蛋白scFv(HER2)-LDM的制备及作用机制

分子小型化是近年来抗体药物发展的重要方向。HER2在多种肿瘤细胞中均过量表达，而在正常组织中表达量很低，是肿瘤分子治疗的理想靶点。力达霉素（LDM）是本研究所开发的具有自主知识产权的I类新药。LDM具有极强的肿瘤细胞杀伤作用，它与抗体的偶联物在动物体内表现出良好的抗肿瘤疗效。LDM是抗体靶向药物的理想"弹头"药物。本项目以HER2为靶点，首先采用采用噬菌体展示库技术制备高亲和性抗HER2单链抗体。然后，根据LDM可拆分和重建的独特分子特点，利用大肠杆菌表达体系，采用DNA重组和分子组装相结合的创新路线，制备兼有分子小型化和作用高效化特点的新型抗体融合蛋白scFv(HER2)-LDM。研究融合蛋白的免疫活性、体内外抗肿瘤活性并从HER2信号路径和LDM的DNA损伤作用两方面探讨其作用的分子机制。