补体因子H在精神分裂症快感缺失中的作用及机制研究

Anhedonia is the core feature of negative symptoms in schizophrenia. It means the diminished capacity to experience pleasure and causes serous effect on the social function and prognosis in patients with schizophrenia. The mechanism of such aberrant emotional experience lies in lack of dopaminergic release in prefrontal cortex. Previous studies showed that schizophrenia patients have many abnormal immune responses. Complement acts as a key system for immune regulation and has implication with negative symptoms in schizophrenia. Complement factor H (CFH) is the modulation factor in complement activation pathway. Our previous study showed that CFH gene influences the severity of negative symptoms in schizophrenia. Additionally, we found that CFH gene may influence the emotional experience through modulating immune responses in brain. Therefore, we hypothesized that CFH may decrease domapinergic release through neuroinflammation response and lead to anhedonia in patients with schizophrenia. In this study, we conducted a clinical and preclinical study to explore the effect and mechanism of CFH on anhedonia in schizophrenia from the levels of clinical features, behavior and molecular biology, aiming to find the novel molecular target of anhedonia. This study has important theoretical and practical value in clinical intervention, rehabilitation therapy and drug discovery.

快感缺失是精神分裂症阴性症状的核心表现，指对快乐的体验能力下降，严重影响患者的社会功能和预后。这种异常情感体验的神经机制在于前额叶多巴胺能不足。既往研究显示精神分裂症患者存在多种免疫功能异常，补体作为免疫调节单位与阴性症状之间存在重要联系。补体因子H（CFH）是补体激活途径的调控因子。我们在前期研究中发现CFH基因对精神分裂症阴性症状严重程度影响显著。此外，我们还发现CFH基因可能通过调控脑内神经免疫反应影响情感体验过程。因此，本研究假设CFH可能通过介导炎症反应影响精神分裂症患者前额叶多巴胺能神经元引起多巴胺能低下，导致患者出现快感缺失。在本研究中，我们通过临床和前临床研究，分别从临床表型、行为学和分子生物学等多个层面探索CFH在精神分裂症快感缺失中的作用和机制，期望发现快感缺失表型新的分子靶点，对于精神分裂症的临床干预、康复治疗以及新药研发具有重要的理论价值和现实意义。

快感缺失是精神分裂症阴性症状的核心表现，指对快乐的体验能力下降，严重影响患者的社会功能和预后。这种异常情感体验的神经机制在于前额叶多巴胺能不足。既往研究显示精神分裂症患者存在多种免疫功能异常，补体作为免疫调节单位与阴性症状之间存在重要联系。补体因子H（CFH）是补体激活途径的调控因子。我们在前期研究中发现CFH基因对精神分裂症阴性症状严重程度影响显著。此外，我们还发现CFH基因可能通过调控脑内神经免疫反应影响情感体验过程。因此，本课题针对目前精神分裂症快感缺失的病理机制以及治疗策略等关键科学问题入手，采用临床和前临床研究设计开展探索。首先，本课题针对CFH基因及其表达与精神分裂症快感缺失的关系开展研究，发现CFH基因多态性及患者体内CFH水平与快感缺失症状严重程度有关。同时，我们也发现精神分裂症患者不同类型快感缺失症状与其认知功能也有显著关联。之后，我们开展了随机对照试验，其结果显示omega3脂肪酸可以通过降低精神分裂症患者机体炎症水平、改善代谢功能、提高脑源性神经营养因子（BDNF）水平，从而改善其认知功能与提升愉快感。前临床研究结果显示，阻断5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）中与磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）之间的交互对话可通过抑制实验动物炎症反应从而改善第二代抗精神病引起的代谢紊乱。本研究不仅帮助我们在现有研究基础上更好地理解精神分裂症快感缺失可能存在的免疫炎症机制，而且将为研发新型抗精神病药物提供新的理论依据和实践经验。